正确认识和使用拉米夫定

拉米夫定是当前最常用的抗乙肝病毒药物，其疗效到底如何，应该如何使用？是广大医师和乙肝患者共同关注的热门话题。

1．拉米夫定的特点及使用注意事项　拉米夫定是世界上第一个口服核苷类似物抗乙肝病毒药，口服后能被迅速吸收，进入肝细胞，抑制乙肝病毒的复制，使肝细胞和血液中的乙肝病毒迅速减少。自1999年10月拉米夫定在我国上市以来，国内服用该药的患者超过10万人。严格的临床试验均证明，拉米夫定具有以下特点：①服用完全，其不良反应与对照组相同，即使是重型肝炎或等待肝移植的晚期肝硬化患者都可安全使用。②迅速降低血清HBV－DNA，治疗2～3个月，90%以上病人血清HBV－DNA转为阴性。③促进HBeAg的阴转和抗－HBe血清转换。随着治疗时间的延长，血清转换率逐年增加，3年可达65%。④改善肝组织炎症，延缓或阻断肝纤维化和肝硬化的进程。⑤促进转氨酶的下降和肝功能的恢复，并长期保持稳定。⑥减少肝炎发作次数，降低医疗成本，提高患者生存质量。

然而，拉米夫定不是万能药，不是对所有乙肝都有效；拉米夫定治疗周期长，过早停药容易导致病毒的反弹，长期用药有的出现YMDD（4种氨基酸的缩写）变异；拉米夫定停药后，少数病人可出现肝炎复发。为了最大限度地发挥拉米夫定的抗乙肝病毒作用，同时避免拉米夫定在治疗中可能出现的问题，要特别注意以下三点：

（1）选择适当的治疗对象和时机：拉米夫定需要数年的长期治疗，如经济来源有限，无力支持长期治疗者，不宜服用；乙肝病毒携带者治疗效果不佳，不宜服用；对于ALT偶尔升高或升高在正常值2倍以内，应观察2～3个月，或进行肝活检，再决定是否应用。拉米夫定主要的适用对象是慢性乙肝和代偿期肝硬化的患者，特别是ALT反复升高，肝炎反复发作者效果较优。国内外的有关报道和笔者的大量临床经验证明，拉米夫定对这些患者是安全有效的，可在有经验的医师指导下应用。失代偿期乙肝肝硬化预后很差，目前，尚无其他抗病毒药物。

（2）坚持正规，长期治疗：拉米夫定服用非常方便，每天1片（100mg），患者应养成定时服药的习惯。在治疗过程中如中断数天，就有前功尽弃的危险。为了保证正规治疗，要坚持到正规医院购药，只要买1盒假药，以前吃的药等于白吃，不可轻信一些虚假广告，而中断治疗。如在治疗过程中出现DNA阳转，或YMDD变异，或ALT增高，甚至肝炎症状，应先看专科门诊，由专家决定是否停药，有些患者特别关注拉米夫定治疗后会出现YMDD变异，其实治疗前患者体内就存在野毒株和YMDD变异株，野毒株对拉米夫定敏感，治疗后被抑制，变异株成为优势株，一般来说，变异株复制力和致病力较弱，继续治疗大多数患者仍可获益，事实上，上述情况笔者时有所见，不少患者坚持治疗，最终获得满意的效果。按照《2001年拉米夫定临床应用专家共识》，拉米夫定的疗程为：乙肝“小三阳”至少治疗2年，乙肝“大三阳”要在出现HBeAg、抗HBe血清转换后至少治疗半年。要充分认识乙肝治疗的长期性和艰巨性，拉米夫定的疗程还需要更多的临床观察才能确定，据笔者的观察，延长治疗时间，可减少停药后病毒反弹和肝炎复发的可能性。乙肝抗原和抗体的定量测定对判断停药后的复发有很大帮助。如果HBsAg＜50ng／ml，抗－HBe＞10ng／ml，停药后复发的可能性很小。

（3）坚持定期随访复查：据文献报道及笔者的经验，极个别患者治疗早期出现血小板或白细胞减少。因此，所有患者治疗前及治疗后1～2个月应检查血常规。白细胞＜3×109／L，血小板＜5×109／L的患者治疗前还应做骨髓检查，如有骨髓抑制，不宜应用，治疗后3个月应复查肝功能，有条件的还应复查乙肝标志物和HBVDNA，以后3～6个月复查1次，治疗过程中如出现异常，应立即向专家咨询或到医院就诊。停药后少数患者可出现病毒反弹或肝炎复发，多数情况出现在停药6个月以内，特别是停药后2～3个月时。一般来说，乙肝病毒携带者停药后可有病毒反弹，但很少出现肝炎发作。治疗前病毒活动性强，若治疗不彻底、不正规者，停药后较易出现肝炎复发。因此，停药后应每2个月复查1次，半年后可延长复查的时间。

最后说说拉米夫定导致病毒发生YMDD变异问题。近年发现，不用该药的病人也可发生YMDD变异，只是服用拉米夫定后，随着时间的增加，使YMDD变异株增加。变异后，虽然患者转氨酶可有轻度升高，但一般不构成严重问题。根据我国肝病专家组对使用拉米夫定的指导意见：使用拉米夫定，一定要正确掌握适应证及停药指征，且必须在专科医师的观察指导下用药。用药后，一旦发生YMDD变异，还应由医师视患者病情需要决定，可继续用拉米夫定，亦可在医师指导下改用其他抗病毒药。一些患者可持续服用拉米夫定，是因为该药对变异株失去作用但对未变异的野毒株仍有抑制作用，患者仍能从中获益，发生血清学转换和肝组织学改善。YMDD变异不是洪水猛兽，不能因此弃用拉米夫定。但是，拉米夫定不能由患者自己突然停药，而需在医师指导逐渐停用，并密切观察病人病情，这样，对大多数患者来说是安全的。

关于本药的其他不良反应，国内专家观察439例服用者，将近4年仅有3例严重不良事件可能性与拉米夫定有关，如疲劳和腹胀，停药后缓解，无死亡病例发生。笔者观察20余例，未发现明显不良反应，也无中途停药者。当然，拉米夫定是一种较新的抗病毒药，在国际上使用只有8年，在我国使用将近7年，关于它的远期毒性作用尚有待于进一步观察。

2．严格掌握拉米夫定使用的适应证　肝功能失代偿是指肝脏组织严重受损，肝细胞大量坏死，或是肝脏组织结构严重破坏；广泛纤维化，肝脏组织无法正常完成和维持各项生理功能，出现的蛋白质、糖类、脂肪、凝血因子等合成代谢系统紊乱。解毒、防御及造血功能下降，身体出现一系列异常表现，例如门静脉高压、腹水、胸腔积液（胸水）、肝性脑病、顽固的水、电解质紊乱、上消化道出血、反复感染、肝肾综合征等。肝功能失代偿标志着肝脏已经无法通过机体自身的调节来行使肝脏承担的各项生理功能，只有通过药物治疗或是手术治疗，才能满足或维持人体的生理需要。

所谓代偿肝病基础是指患者已经处于晚期肝硬化或是重型肝炎阶段，肝脏功能非常不好的情况。肝脏失代偿症状主要指肝性脑病出现的行为异常，诸如性格改变、嗜睡或昏迷，食管胃底静脉破裂引起的呕血、便血，顽固性反复出现的胸腔积液、腹水，难以纠正的水、电解质紊乱（低血钾、高血钾、低血钠）等。判断肝病患者已经进入肝功能失代偿阶段的主要指征是已经有过上消化道出血或肝性脑病或腹水的病史，如果患者具备以上任何一条，就可以认为肝功能已经处于失代偿阶段。

正常判断肝病患者是否处于肝功能失代偿阶段对于治疗方案的确立十分重要。肝功能处于失代偿阶段的患者在抗病毒治疗时，应格外慎重，已经明确规定干扰素不适合用于治疗失代偿期的肝炎患者，例如重型肝炎或肝硬化腹水患者等。最新的《2003年拉米夫定临床应用专家共识》也明确将失代偿期肝病患者排除于治疗适应证之外，这项最新的权威性专家指导意见明确规定，拉米夫定只适合于肝功能处于代偿阶段、转氨酶升高的、病毒活动复制的慢性成年乙肝患者。前几年，我国使用拉米夫定治疗乙肝处于探索和积累经验阶段，大量的临床研究和观察表明，使用拉米夫定一定要选择好适应证，一定要长期使用，万不可随意或擅自停药。有些患者使用疗程不到，随便停药，突然停药，有可能造成病毒指标再次转阳，肝功损害，医学上称之为“拉米夫定撤药后肝炎”。个别患者出现严重的肝功能失代偿表现，例如血清胆红素迅速上升，凝血酶原活动度下降，血清白蛋白下降等。极少数患者最终会发展为重型肝炎。因此，使用拉米夫定一定要慎重行事，一定要在正规医院专家指导下合理使用。

近年来应用临床的抗乙肝病毒的拉米夫定作用显著，疗效可观，许多慢性乙肝患者因此受益。但我们发现，滥用现象也越来越多，病人擅自购药服用，社会上还发现了假药，因而造成一些不应有的不良反应发生，如病毒变异耐药，停药后肝炎等，甚至导致肝衰竭死亡。

对于一种疗效确实的新药，大家就应当爱护。目前抗乙肝病毒的药物本来就很少，如果滥用下去，势必会使之失去原有的效果。

现阶段最重要的问题是，必须严格掌握拉米夫定的适应证。专家们的一致意见是：慢性乙肝病人有明确的乙肝病毒复制指标如HBeAg阳性，HBV－DNA阳性，或病毒量＞105cop／ml（拷贝／毫升），转氨酶升高范围在正常值上限的2～10倍间，无黄疸，年龄在12岁以上，体重在35千克以上是应用拉米夫定的“金指标”和最佳适应证。

（1）不是拉米夫定的最佳适应证最好不用

①慢性无症状乙肝病毒携带者，转氨酶正常没有症状，不管有无病毒复制指标（无论“大三阳”和“小三阳”），都不宜服用拉米夫定。但据了解目前这部分患者服此药的现象相当普遍，浪费了药物和钱财。目前乙肝病毒携带者的治疗问题还没有解决，医学专家们也正在研究探索，现有方法均不成熟，不能应用拉米夫定治疗乙肝病毒携带者的重要原因是因为无效；有人服用后，HBV－DNA可能下降到103cop／ml以下，一旦停药又立即反弹。另外发现，有人服用一年半以上，HBV－DNA转阴，停药后不到一个月又反弹，况且HBeAg根本不能转阴。因此，不能再用此药治疗乙肝病毒携带者，除非经肝穿刺活检证实有慢性肝炎病理改变时，才可考虑应用。

②急性重型肝炎或急性肝衰竭，病情危重，来势凶猛，此时患者的主要问题并不是病毒复制问题，有的病人甚至无病毒复制指标，而是威胁患者生命的肝功能衰竭问题，依据“缓则治其本，急则治其标”的原则，这时最重要的是支持疗法，如输入新鲜血浆、白蛋白、人工肝支持疗法等。

③慢性乙肝的急性发作，如果转氨酶＞正常上限10倍以上，有明显黄疸，或血清胆红素＞85．5mmol／L（毫摩尔／升），暂时不宜服用拉米夫定及其他抗病毒药，而以护肝、退黄、降酶治疗为主，等病情缓解时可给予拉米夫定。尽管拉米夫定不像干扰素那样对免疫功能有强烈影响，但在肝炎急性发作期，为防止免疫损伤，不采用也是上策。

④慢性乙肝妊娠或妊娠后感染乙肝者，暂不应用拉米夫定，主要原因是拉米夫定对胎儿的影响尚未阐明，尽管国内外都有应用报道，且较安全，但我国专家尚未达成共识，为慎重起见，暂不应用是明智的选择。

（2）下列患者慎用拉米夫定

①3～12岁乙肝患儿，为及早控制病情进展，可以慎用。国外的研究报道证实，儿童用药有效而安全，国内也不断有这方面的临床报道，指出近期安全性没有问题。2001年欧洲肝脏病研究协会指出，小儿用拉米夫定12个月后，23%出现“病毒完全受制效应”，认为对小儿乙肝有病毒复制者非常有效，儿童剂量按3mg／kg（毫克／千克）体重计算。对此国内专家将会达成共识。对儿童慢性乙肝给予早期强有力的抗病毒治疗，对预后有非常积极的影响。提出慎用，是因为对远期安全性及疗效还应积累更多的资料加以评估。

②代偿性和失代偿期肝硬化，有病毒复制指标的患者，可考虑慎用，特别是对失代偿性肝硬化，医师常常束手无策，但有时应用拉米夫定抗病毒治疗，可收到意外疗效。

（3）应用拉米夫定发现的几种不良反应：拉米夫定（商品名贺普丁）是新一代核苷类似物抗病毒药，1991年问世，1999年在我国上市，用于乙型肝炎和艾滋病的治疗。其常见的不良反应有轻度头痛、恶心、嗜睡、肝区不适、腹泻及乏力等。但临床应用中发现拉米夫定还有以下少见的不良反应。

①过敏反应：一位女性乙肝患者，当天口服拉米夫定100mg，第二天首先在颈部，继之双上肢、胸部、上腹部出现大小不等米粒至黄豆大小的红色斑丘疹。给予氯苯那敏（扑尔敏）及钙剂等抗过敏药物治疗，3天后皮疹消失。隔2天后，患者再服拉米夫定，上述症状又出现，次日停药及抗过敏治疗后症状又消失。

②斑秃：一位乙肝表面抗原阳性的男性患者，因肝功能反复异常3年而每天口服拉米夫定100mg，同时还服一般保肝药物。2周后，因肝功能好转而停服保肝药，治疗的第3个月，患者的右枕部头发脱落，形成斑秃。继续服药1周后，左枕部出现了第2块斑秃，于治疗的第7个月停用拉米夫定，原斑秃部位逐渐长出新发。

③肾结石：一位患者每天口服拉米夫定100mg，1年后突发右侧腰部绞痛伴肉眼血尿，经B超检查确诊为右输尿管结石，患者在服药前进行过B超检查，并无肾结石。

④性功能障碍：一位35岁的男性乙肝患者，服拉米夫定抗病毒治疗6周后，出现阳萎、遗精、脾气暴躁等症状。停用拉米夫定3周后，患者诉性功能有所好转。另一位是32岁的女性患者，诉服拉米夫定抗病毒治疗3周后开始出现性冷淡，停用拉米夫定1周后性冷淡有所好转。

⑤锥体外系反应：一位年龄在12～15岁的患者，服用拉米夫定后的第92～168天，出现嗜睡、乏力、表情呆滞，阵发性痉挛斜颈，上肢舞蹈样动作，肌肉震颤，吞咽及构音障碍，躁动不安等锥体外系症状，停服拉米夫定，给予东莨菪碱、地西泮等治疗后症状逐渐消失。

⑥精神障碍：一位男性患者每天口服拉米夫定100mg，4天后出现表情淡漠，双眼呆滞，乱语，幻觉等症状。立即停用拉米夫定，1周后上述症状消失。

⑦血液系统损害：有2位患者在服用拉米夫定后的第5天和第13天，出现白细胞减少，以中性粒细胞减少为主，同时伴有红细胞和血小板下降，停用拉米夫定，1周后，白细胞和红细胞均恢复正常。

（4）慢性乙型肝炎病人用药应注意哪些问题：在用药过程中不应忽视休息、营养，常言道，肝炎的治疗是“三分治疗七分养”。因为药物所起的作用是有限的，只有在保证休息和营养的基础上，才可能发挥作用，忽视休息和营养，仅重视药物治疗，就本末倒置了。

在用药前后须做病毒病原学检查（血清各种抗原、抗体及HBV－DNA），以便判定在用药治疗过程中要定期复查肝功能和血象的时间，高度警惕各种药物的毒副作用。

在用药过程中要注意“早期、联合、准确”的原则。①早期用药：即在HBV－DNA同肝细胞整合前用药；②联合用药：即不要单用一种药物治疗，可选用2～3种药物联合使用，如抗病毒药与免疫调节药使用，疗效较好；③准确：即用药剂量要准确，要按疗程治疗。

要坚持按疗程，长期用药的原则，慢性乙肝病程少则半年，多则十几年甚至几十年，不要指望“速战速决”。慢性乙肝的病毒减少必须有一个过程，因此一定要坚持按疗程长期服药。一般说，1个疗程3个月，需要2～3个疗程。

在慢性乙肝治疗过程中，既要注意疾病不同阶段的治疗用药特点，更不能忽视乙肝伴发的其他疾病的内科综合治疗。

现在媒介宣传各类保肝抗病毒药物很多，但选用该类药物前一定要咨询有关专业医师，根据不同病情选用，万不可不加选择滥用保肝抗病毒药物，以免花钱而没有效果甚至有反效果的情况发生。

3．关于使用拉米夫定的几种说法

（1）说法1——“服拉米夫定等于上贼船”。据南方某报载，一位乙肝病人因服用拉米夫定而死亡，引起法律纠纷，文中引用某医院医师说法：“服用拉米夫定就像上贼船一样”。该文被多媒体转载，影响很大，许多正在服用拉米夫定的病人找医生询问“我们上了贼船该怎么办？”一时人心惶惶。

在这里主要说说服用拉米夫定是不是上了“贼船”。首先应当知道，拉米夫定的出现使战胜慢性乙肝又多了一件武器，国家药品监督管理局（SDA）在1999年就批准了该药在中国上市，国内肝病专家遵照了SDA批准的文件，制定了《2000年拉米夫定临床应用指导意见》及《2001年拉米夫定临床应用专家共识》，用以指导临床医师用药。至今，拉米夫定在国内大范围应用近4年，使很多慢性乙肝病人受益，笔者亲自指导用药15例，他们过去病情很不稳定，转氨酶反复升高，经本药治疗1～2年，乙肝病毒得到控制，血清HBeAg转换为抗－HBe，HBV－DNA阴转，恢复了正常生活，可以说，本药优点很多，抗乙肝病毒疗效确切，口服吸收好，每日1次，十分方便，安全性高，适应证较宽。当然也有许多应注意的问题。

（2）说法2——“停用拉米夫定病情就反复，就加重”。此说法没有根据。关于停用问题，我们必须树立一个新观念：即慢性乙肝不可能速战速决，必须坚持长期服药，需服2～3年甚至更久，治疗高血压、糖尿病等慢性病需终生服药，治疗慢性乙肝服药几年也是可以理解了。有一些广告宣传说：“2～3个月能使大小三阳转阴，让乙肝痊愈”，这是根本不可能的，是欺人之谈，患者切勿相信。需长期服药的原因是乙肝病毒特殊的复制形式、容易变异等特点所决定的。停用拉米夫定是有指征的，不能见好就收，只有使乙肝病毒被充分抑制，HBeAg转阴并转换为抗－HBe，HBV－DNA转阴后，再服药一段时间进行巩固，以后才能停药，自己不能随意停药，凡按医师意见适时停药者，一般不会“反弹”，使病情加重。