慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展

乙型肝炎是一种世界流行性传染病，全球乙型肝炎病毒（HBV）感染者有3．6亿，我国为1．2亿，慢性乙型肝炎有300万。在我国，80%的肝硬化及肝癌与HBV感染相关，每年约30万人死于HBV相关疾病。5年内约有12%～20%的感染者进展为肝硬化，其中20%～30%的肝硬化患者会进一步发展失代偿性肝硬化，6%～15%进展为肝细胞癌。

1．慢性乙型肝炎是一种难治性疾病　慢性乙型肝炎抗病毒治疗困难的主要原因：①目前抗HBV药物只能抑制病毒复制，很难消除HBV；②由于HBVcccDNA半衰期较长，目前所有抗病毒药物只能抑制不能将其清除；③慢性乙型肝炎患者存在不同程度的免疫耐受，很难免疫清除HBV；④病毒容易发生耐药变异，产生耐药性；⑤HBV－DNA可与宿主细胞DNA整合。

HBV与肝脏病变的发生、发展及肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌变有密切关系。通过26项前瞻性研究分析显示，血清HBV－DNA水平与肝组织恢复程度及活动性呈正相关。经过抗病毒治疗后，随着HBV－DNA水平下降，组织病变活动度（HAI）积分也下降，因此病毒数量可以衡量组织病变的严重程度。

经随访发现，随着HBV－DNA水平的升高，肝硬化发生率也随之增高。所以，肝硬化的发生与HBV－DNA水平密切相关。

分析台湾地区进行的一项队列研究，对3　700余例HBsAg阳性患者进行了为期13年的随访观察显示，HBV－DNA＞105cop／ml时，肝癌的累积发病率较HBVDNA＜105cop／ml时明显增高（P＜0．01）。持久抑制HBV复制，可以改善肝脏病变，减少和预防肝硬化和肝细胞癌的发生。因此，长期、有效的抗HBV治疗是慢性乙肝治疗的关键。

2．慢性乙肝的治疗目标　①持久抑制HBV，最后清除病毒；②改善肝脏病变，阻止病变的进展及复发；③减少和防止肝脏失代偿，肝硬化和肝细胞癌的发生；④改善患者生活质量，提高生存率。

3．慢性乙型肝炎治疗的进展

（1）聚乙二醇干扰素α－2a（peg－IFNα－2a）HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的Ⅱ期临床试验。

国外研究者将HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者分别随机分为peg－IFNα－2a＋安慰剂治疗组，peg－IFNα－2a＋拉米夫定（LAM）治疗组和单用LAM治疗组，疗程48周，停药后随访24周。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中，peg－IFNα－2a＋安慰剂治疗组与peg－IFNα－2a＋LAM组在HBeAg抑制率＜10～51ogcop／ml，HBeAg血清转换率和ALT复常率上均优于单用LAM组，但peg－IFNα－2a＋安慰剂组与peg－IFNα－2a联和LAM组的疗效并无差异。HBeAg阴性慢性乙肝病人在HBV－DNA抑制率和ALT复常率上也得到同样的结果。

（2）核苷类似物的进展

①阿德福韦（ADV）治疗慢性乙肝的疗效：ADV对HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎病人的疗效：双盲、安慰剂对照的Ⅲ期多中心的临床试验显示，用ADV治疗HBeAg阳性及阴性的慢性乙肝患者48人、96人和44周后，血清HBV－DNA转阴率（＜1　000cop／ml为阴性），HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率及ALT复常率指数均证实，ADV治疗HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者均有明显疗效，疗程延长疗效亦随之增高。

阿德福韦（ADV）对LAM耐药的慢性乙型肝炎的疗效：LAM耐药的慢性乙型肝炎患者分别接受ADV，ADV联合LAM，LAM治疗48周后，3组HBV－DNA水平及ALT复常率均显示，ADV组及ADV联合LAM组的疗效均优于单用LAM组（P＜0．01）。

②思替卡韦（ETV）对HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的疗效：对HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者进行双盲、对照，多中心Ⅲ期临床研究显示，除HBeAg血清转换外，HBV转阴率、HBV－DNA转基线值下降水平，ALT复常率和组织学病变改善率指标，ETV治疗组均明显优于LAM组。

4．HBV的治疗策略

（1）长期、有效地抗HBV治疗，最大限度地抑HBV复制，使HBVcccDNA耗竭。

（2）打破免疫耐受，增强特异性免疫功能，免疫清除HBVcccDNA。目前正在研究治疗性疫苗。