化疗药物对组织的损伤

（一）抗肿瘤药物分类

抗肿瘤药物一般分为烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物类药、激素和其他（包括铂类、门冬酰胺酶、靶向治疗剂等）六大类。

1．烷化剂　烷化剂的细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌呤的N－7位和腺嘌呤的N－3形成联结，或在DNA和蛋白质之间形成交联，这些均影响DNA的修复和转录，导致细胞结构破坏而死亡。烷化剂主要包括氮芥类的氮芥（NH2）、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、司莫司汀（甲环亚硝酸脲，MeCCNU）、达卡巴嗪（氮烯咪胺）；磺酸酶类的白消安（马利兰，BUS）和乙烯亚胺类的塞替哌等。

2．抗代谢类药　抗代谢类药的化学结构与体内某些代谢物相似，以此来干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。主要药物有甲氨喋呤（MTX）、氟尿嘧啶（5－FU）等。其衍生物很多，包括替加氟（喃氟啶，FT207）、复方替加氟（优福啶，UFT）等。

3．抗肿瘤抗生素类药　蒽环类是此类药物中的一大类药，包括多柔比星（阿霉素，ADM）、柔红霉素（DAM）、表柔比星（表阿霉素，epimycin）、米托蒽醌（MIT）等。抗肿瘤抗生素的作用机制呈多样化。蒽环类抗生素与放线菌素D的作用机制相似，与DNA结合后，发生嵌入作用而抑制依赖于DNA的RNA合成；博来霉素（BLM）可直接损害DNA模板，使DNA单链断裂；丝裂霉素（MMC）能与DNA的双螺旋形成交联，抑制DNA的复制。

4．抗肿瘤的植物类药物　多数药物作用于M期，阻止有丝分裂，使有丝分裂停止，导致癌细胞死亡。主要药物有长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、长春地辛（长春花碱酰胺，西艾克，VDS）、长春瑞滨（诺维本，NVB）。

5．铂类　铂类抗肿瘤药物的作用机制主要是与DNA双链形成交叉联结．呈现其细胞毒作用。主要包括顺铂（DDP）、卡铂（CBP）、奥沙利铂（草酸铂，L－OHP）和络铂（乐铂）等。卡铂、奥沙利铂和络铂的肾毒性均较顺铂弱。

6．其他　丙卡巴嗪（甲基苄肼，PCZ）通过形成活性甲基与DNA起烷化作用；门冬酰胺酶使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必需的门冬酰胺，从而使蛋白质的合成受阻。

（二）抗肿瘤药物局部的不良反应

我们从以上抗肿瘤药物的作用原理可以看出抗肿瘤药物的不良反应及对组织的破坏性很大，抗肿瘤药物局部的不良反应主要表现如下。

1．肿胀、烧灼感　输液过程中，穿刺静脉周围常表现出肿胀及急性烧灼样痛。

2．药物外渗　由于药物刺激，局部血管渗透压的改变，导致外渗液体在注射部位聚集形成硬结，严重者可出现疱疹及水疱，随后出现溃疡或大斑块，或二者皆有，斑块或溃疡下方常可见广泛组织坏死。

3．溃疡形成　溃疡、斑块形成部位最终出现坚硬的黑色焦痂，焦痂外周的红斑肿胀持续数周。

4．药物浸润皮下组织　皮下组织受累，可出现关节僵硬、活动受限、神经病变及受累部位灼痛。

5．“静脉怒张”反应　这一反应的特征是沿前臂静脉通路方向的绒状皮疹，注药的局部可以有红斑、水肿、硬结、瘙痒、触痛、浅表的疱疹和水疱。用药停止48h内反应消退，且无残留组织损伤。据估计阿霉素应用中3%以上患者出现静脉怒张。

6．栓塞性静脉炎　注入化疗药物所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉走向皮肤色素沉着、脉管呈条索状变硬和导致静脉栓塞。

7．延迟的局部反应　见于应用丝裂霉素化疗的患者，在日晒后出现皮肤毒性反应。“回忆反应”见于应用多柔比星、丝裂霉素的患者，比如一侧手臂输药后，当从对侧手臂再次给药时可在上一次化疗给药部位出现局部损伤。

局部皮肤毒性反应占抗肿瘤药物所致各种反应的2%～5%，是肿瘤化疗中严重的并发症之一。许多抗癌药物在静脉注射时，由于各种原因渗漏到注射部位周围的皮下组织，会引起严重的局部毒性反应。据统计化疗药物在静脉给药过程中意外渗漏的发生率为0．1%～6%，实际的发生率可能更高。

当刺激性强的化疗药外漏或渗出至皮下时，有时可为剧烈地烧灼样疼痛，严重者可出现皮肤及皮下组织坏死，形成经久难愈的溃疡。如果侵及脉管系统及肌腱组织，有时需手术切除甚至截肢。另外，神经压迫症状、肌肉挛缩及并发感染也较常见。我们从图1－2中可以看到化疗药物的局部皮肤毒性。

图1－2　化疗药物对皮肤的毒性

根据化疗药物外渗后对组织的损伤程度，可以将化疗药物分为三大类：

1．发泡药　外渗后能造成机体组织结构破坏、疼痛、组织坏死、感染以及皮肤剥脱的药物。如多柔比星、表柔比星、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素、普卡霉素、氮芥、长春新碱、长春碱、去甲长春碱、长春地辛、胺苯吖啶、美登素等。

2．刺激药　外渗后可以引起灼伤或轻度炎症而无坏死的药物。如卡莫司汀、达卡巴嗪、依托泊苷、替尼泊苷、链脲霉素、丙脒腙等。

3．非刺激药　外渗后不会造成组织炎症和坏死的药物。如甲氨喋呤、替加氟、阿糖胞苷、门冬酰胺酶等。

化疗药物造成组织损伤的发生机制尚不十分清楚，一般认为是通过与正常组织细胞的核酸（DNA）结合或不结合这两种方式产生损害。结合性方式：指药物与组织细胞核糖核酸相结合。这不仅会立即引起损伤而且会寄宿在组织内，有时达5个月之久，与细胞内的DNA结合，在相当长的时间内不断损伤局部组织，产生局部坏死性损伤。常见的药物有多柔比星、表柔比星、放线菌素D、丝裂霉素、普卡霉素等。非结合性方式指药物不与组织细胞核糖核酸相结合。植物碱类药物通过降脂作用破坏细胞膜，常见的药物有长春新碱、卡莫司汀、氟尿嘧啶等。甲氨喋呤（MTX）渗出后会干扰组织的叶酸代谢。