人类微生物群系

想一想你身体里的重要器官吧。心脏、大脑、肺、肾脏、肝脏都是维系生命的重要器官。每时每刻、日日夜夜，它们都在泵出液体，排出废物，输送氧气与营养，传递信号，使得我们每个人都得以感知周遭并在世界上活动。一旦任何器官失灵，我们轻则得病，重则昏迷，甚至死亡，就这么简单。

其实你还有另外一个关键“器官”，它同样时刻维系着你的生命，但是你从来没有亲眼见过它，因为肉眼是看不见这个器官的。它遍布于你的全身，特别是你的体内，但是我们直到最近才逐渐认识到它对健康的重要性。关于这一部分“器官”，最奇特的地方在于它似乎不属于你的身体。它的基因与人类基因不同，它的细胞也并非来源于人类细胞。事实上，它正是前一章里提到的微生物们，那数万亿颗微小的生命形式。或许有人认为把微生物联盟称之为生命“器官”有点言过其实，但是从功能上来讲这一点儿也不过分。微生物群系不像心脏或者大脑那样，从胚胎时期就开始发育——它的发育过程始于你呱呱坠地的那一刻。在最初的几年里，它持续发育着，不断地从你周围的人们那儿获得新的微生物。但是不要小看它，失去整个微生物群系的后果几乎与失去肝脏或者肾脏同样严重，除非是在极为特殊的护理环境下，否则你存活不了多久。

人体内的微生物并不是由地球上的某些微生物随随便便地组合而成。事实上，每一种生物与它体内携带的微生物都在协同演化，后者执行着多种多样的代谢与保护功能。换言之，它们在为我们服务。海星有它的微生物群系，鲨鱼有它的微生物群系，甚至海绵动物都有它自己的微生物群系。爬行动物诸如蜥蜴和蛇都各有其独特的微生物群系。每一只猫头鹰、每一只鸽子、每一只园丁鸟都有一套独特的微生物群系为其服务，这些微生物群系仰赖宿主的存活而生存。哺乳动物也是如此，从小巧的狐猴到海豚、狗，再到人类，体内都满是专门适应于它们的微生物，帮助它们存活并保持健康。

这些微生物为宿主提供了关键的服务，同时也从宿主那里获得食物与栖身之地，因此它们与宿主是互利共生关系。白蚁能消化木头要归功于生活在它们肠道中的细菌；牛能够从草里汲取营养也多亏了生活在它们4个胃里的微生物。蚜虫，一种生活在植物上的小昆虫，体内同样生活着共生的细菌。其中，一种叫作布克奈拉（Buchnera）的共生菌在蚜虫中生活了至少1.5亿年。这些细菌具有参与代谢的关键基因，从而使得蚜虫可以利用植物里富含糖分的汁液为生；作为回馈，蚜虫为布克奈拉菌提供了寓所。这是一个双赢的局面。科学家已经构建出蚜虫和布克奈拉菌的演化树——两棵树的结构几乎一致！这种事情巧合的可能性近乎是零，唯一的解释是它们是协同进化产生的。

仔细观察哺乳动物的微生物群系会发现，正如人类的基因可以与其他哺乳动物的基因相比较，你的微生物同样是一棵更大的家族树的一部分。在这个意义上，微生物的结构可以视作远古祖先的印记，并帮助我们理解为什么人类更类似于猿猴而不是奶牛。这引出了一个有趣的问题：我们类似于猿猴是由于我们的哺乳动物基因，还是由于我们微生物的基因？我们一直认为是前者，但是也许是后者，更有可能，两者皆是。

如前文所述，人的身体是一个生态系统，就像珊瑚礁或者热带雨林，是一个由相互关联的生命形式组成的复杂组织。如同所有的生态系统，多样性至关重要。在丛林里，多样性意味着各种不同种类的乔木、藤蔓、灌木、开花植物、蕨类、藻类、鸟类、爬行动物、两栖动物、哺乳动物、昆虫、真菌、蠕虫。高度的多样性为系统内所有的物种提供了保护，因为它们之间的相互关联创造了一个稳定的网络，保证了资源的获取与流动。多样性的丧失会危害生态系统的健康，而关键种（对环境的影响巨大，影响力远超其在生态系统中所占比例的物种）的丧失则会导致生态系统崩溃。

发生在黄石公园的一个故事可以说明这一点。70年前，黄石公园里的狼群（wolves）被人为地消灭了。由于天敌不在，麋鹿的数量激增。对麋鹿而言，它们可以不慌不忙地在河边吃草了，于是它们啃秃了大多数河岸边上美味的柳树。继而，依靠柳树筑巢的鸣禽和依靠柳树根筑坝安家的河狸开始变少。随着河水冲刷，水鸟离开了这个区域。没有了狼群猎杀带来的动物尸体，许多吃腐肉的动物包括乌鸦、鹰、喜鹊和熊缺少了食物来源，因而数量有所降低。有了更多的麋鹿来竞争食物，北美野牛的数量也随之降低。没有了狼这一天敌，美国豺【coyote，又称郊狼，属于狼的表亲，体形比狼小得多，食谱也颇有不同——译者注】重新出现。它们以野鼠为食，使得许多靠捕食野鼠为生的鸟类和獾类没有了食物来源。如是推演，当一个关键种缺失，整个相互关联的紧密网络都受到了影响。这个概念在自然环境中成立，在我们的微生物群落中同样成立。幽门螺杆菌从远古时代起就栖居于人类胃部，它们的消失值得警醒。

据估算，人的身体由30万亿个细胞组成，但是它却容纳了超过100万亿个细菌与真菌细胞，这些微生物朋友们与我们协同演化。考虑一下这个事实：此时此刻，你身体内70%～90%的细胞都不是人类细胞，而是微生物细胞。微生物寄居于你的每一寸肌肤，你的口、鼻、耳，你的食管里、胃里，尤其是肠道里。女性的阴道里也有丰富的细菌种类。

在世界上已知的50个门的细菌之中，人体中已经发现了8～12个。其中6个，包括拟杆菌门（Bacteroidetes）与厚壁菌门（Firmicutes），占了人体内细菌的99.9%。与我们人类“同居”最成功的微生物就从这少数几支种系传承下来，它们为人类微生物群系的形成奠定了基础。随着时间的流逝，它们演化出了特殊的功能，包括耐受酸性、利用特殊的食物、适应干燥或潮湿的环境，从而在人的体表与体内的特殊微环境（niche）里繁衍生息。

这些细菌加在一起大约有1.3千克重，与你的大脑相当，包含了上万种不同的物种。在美国，还没有哪个动物园有超过1000种动物。生活在人的体表与体内的微生物比动物园里的动物更加多样、更加复杂。

当你还在母亲子宫里的时候，你的体内是没有细菌的，但是随着分娩的进行，你很快就被数以万亿计的细菌占领了。在后面，我们将会讨论这个惊人的过程。对微生物而言，从零增长到万亿只需要很短的时间。在人出生之后的头三年内，微生物陆陆续续地入住到人体，从起初的拓荒者到后来的乔迁客，微生物的“移民”是一个井然有序的过程。

最终，你身体的每一个角落，无论是内里的脏腑还是外表的皮肤，都有独特的菌群栖息。胳膊肘上与脚趾缝里是完全不同的物种，胳膊上的细菌、真菌、病毒与口腔或者结肠里的微生物也完全不同。

皮肤是一个巨大的生态系统，它比半块三合板稍大一点，覆盖了约2平方米的平面、褶皱、导管和罅隙。这些空间往往非常细小，要用显微镜才能看到。如果凑近观察，这些看似光滑的皮肤可能更接近于月球的表面，到处是环形山与沟壑。何种微生物在哪块皮肤上栖居取决于该区域是多油（比如面部）、湿润（比如腋窝）还是干燥（比如前臂）。汗腺和毛囊里有独特的微生物。有些细菌靠死去的皮肤细胞为生，有些利用皮肤分泌的油脂维持湿度，还有一些可以抵御入侵的有害细菌或真菌。

说起鼻子，研究人员最近发现健康人的鼻腔内里生活着许多典型的病原体，但是它们却没有致病。其中还有臭名昭著的金黄色葡萄球菌（Staphy lococ cusaureus），它可能导致疖子、鼻窦炎、食物中毒、血液感染，但是它也可以在鼻腔里与人类和平共处，自顾自地营生。无论何时，人群里都有三分之一以上的人携带着它们。

微生物在人体内最大的聚居地是消化道，这始于最上端的口腔。如果你对着镜子观察，你马上就可以发现口腔可以分成不同的区域，比如牙齿、舌头、面颊以及口腔上颚，而且每个位点都有许多不同的表面：舌头的上下表面、牙齿的不同表面、牙齿与牙龈的交界处。可以说，在你的口腔里，每个表面上都生活着完全不同的细菌群体。美国国立卫生研究院从2007年开始启动了人类微生物组计划（Human Mi-crobiome Project），为期5年，我们由此获得了许多新知识。该计划的目标之一是从242位健康的成年人体内提取微生物样本，并对这些微生物的基因组进行测序分析。其中一个值得记住的结论是，虽然不同成年人所携带的细菌从整体上看非常相似，但每个人的菌群都有独特之处。我们微生物组的差异远远大于基因组的差异。这是一个我们将要一再提及的事实——我们的微生物是因人而异的。尽管如此，还是有一些一般性的组织原则适用于整个人体微生物群系，我们将在谈到胃肠道的时候讨论它们。

在人类微生物组计划中，口腔是重点取样区域。好几个科的微生物在多个口腔采样位点都很常见，比如韦荣球菌属（Veillonellas）、链球菌属（Streptococci）、卟啉单胞菌属（Porphyromonads），但是它们的分布差异极大。而其他的微生物只在非常有限的区域内出现。

口腔中微生物最为富集的地带是牙龈缝隙（gingival crevice），这里充满了细菌，其中许多是厌氧微生物，它们不仅不喜欢氧气，甚至会被氧气杀死。这听起来有悖常理——我们的口腔每时每刻都有空气通过，空气中含有氧气，怎么会有大量的厌氧微生物？但是事实的确如此。这告诉我们，口腔里有许多特殊的微环境，在这些微小的区域里厌氧细菌可以茁壮生长。

有没有琢磨过为什么早晨刚刚醒来的时候你的口气会不那么清新？那是因为在大部分睡眠时间里，你其实都在用鼻孔呼吸，因此经由口腔的空气减少，厌氧微生物的数目上升。它们会分泌出许多挥发性的化合物，从而导致了“清晨口臭”。当你刷牙的时候，你就是在刷掉这些残留物以及这些细菌本身，它们的整体数量下降，总体分布改变——直到第二天又开始新的循环。

产生气味的不止是口腔中的微生物，而是人体所有部位的微生物。在身体的某些部位，比如腋窝和腹股沟，微生物浓度非常高，其中占主导地位的微生物分泌出的味道更加令人不悦。尽管人类为控制这些异味发展出了一整套清洁护理产业，但这些气味的产生并非偶然。从昆虫到人类，每种生物体都具有其标志性的“微生物气味”。这些气味暗示我们谁是朋友、亲人、敌人、爱人，抑或潜在的配偶，它们还告诉我们何时宜于同房。母亲熟悉孩子的气味，孩子也熟悉母亲的气味。气味非常重要，而它们基本上都是微生物产生的。气味甚至决定了我们是否招蚊子，一旦我们理解了这背后的原理，我们就可能利用这些知识来躲避或者驱赶这些害虫。不过这已经不是本书要讨论的主题了。

在口腔里，你的牙齿、唾液、酶与友好细菌开启了食物消化的第一步。一旦食物离开口腔，它们就被送进了食管。这是一个长长的管道，上承咽喉，下接胃部。一直以来，人们认为食管是无菌的。但在2004年，我们在其中发现了一个含有数十种微生物的群落，消除了这个误解。

食物然后进入胃部，在这里，胃酸和消化酶帮助着消化的进行。胃部是强酸环境，但其中仍然有细菌生活着，包括通常占主导地位的幽门螺杆菌（上已提及），其他的微生物也可能存在，但是数量上要少很多。胃也会像甲状腺之类的腺体那样分泌激素。胃壁里有免疫细胞，能帮助抵御感染，正如脾脏、淋巴结和结肠所做的那样。幽门螺杆菌对于胃酸的分泌、荷尔蒙的产生、免疫力的维持都发挥着作用。

下一站，小肠。这是一个更长的管道，包含了消化吸收所需的重要成分——去污剂、酶、转运蛋白。大部分食物消化都发生在小肠，细菌当然也存在于此，不过数量相对较少，大概是因为过多的微生物活动可能会干扰营养消化与吸收的关键功能。

最后，所有残留的食物抵达了结肠，这里细菌如织，“菌山菌海”。人体内的大多数微生物都寓居于这个边境地带，数目极为惊人。每立方厘米结肠中所包含的细菌数量比地球上的总人口都要多——而你的结肠容积有几千立方厘米。在这个浩瀚的“细菌宇宙”里，细菌们密密麻麻地拥挤在一起，分泌多种化合物，陪伴你度过每一天的人生旅程。你也许认为这不过是生命不得不完成的又一笔交易：我们为它们提供住所，它们帮助我们生活。但是这未免失之过简。许多人因为这样那样的疾病或者受伤而失去了结肠及其中所有的细菌，但是他们依然可以健康地生活几十年。因此，尽管结肠中的海量细菌非常有用，但它们并不是必需的（如前所述，这并不适用于你的整个微生物群系——丧失了整个微生物群系很可能导致灾难性的后果）。

结肠的微生物帮助降解素食纤维并消化淀粉。在一定意义上，所有抵达小肠末端的食物就已经被排出体外了，因为你无法再消化它们。但是，结肠里饥饿的细菌还能进一步代谢许多残留物质。举例而言，苹果中的纤维素不会被小肠消化，却能被结肠里的微生物利用。与此同时，这些微生物还分泌出一些短链脂肪酸，它们可以被肠壁细胞吸收并为人体所用。从这个意义上来说，这些微生物同样滋养了你！

结肠中寄居的微生物为我们提取的能量最多可以占到食物总能量的15%。如同我们身上栖息的所有微生物，它们不只是萍水相逢的过客——我们彼此帮助，协同演化。在所有的哺乳动物中，即使是那些数千万年前在进化上就已经分离开的物种，结肠微生物组成与功能依然非常相似。

肠道环境温暖潮湿，并且在缓慢蠕动着，不同的区域里住着功能各异的微生物。有些能分泌特殊维生素的微生物可能生活在特定的小角落里，而那些将淀粉分解为简单糖类的微生物可能生活在更大的社区里，这里当然会有竞争。正如在城市里，重要地段的停车位和私立学校的入学名额都广受追捧。许多需要同样营养物质的细菌都具有同样的酶类，就像狮子与猎豹追捕同样的猎物那样，这些细菌也为相似的食物而激烈竞争。在我看来，许多细菌都渴望潜身于那柔软的黏液层之下，它们为了避开胃酸或胆汁的暴风骤雨而竞争有限的庇护之所。与此同时，每天都有许多黏附在胃肠管道内壁的细胞被冲刷走，因此，今天的避难之地也许明天就成了流离之所。最后，当消化的终产物以粪便的形式离开人体，大量的细菌细胞也随着脱落的肠道内壁细胞一起被裹挟而去。总的来说，细菌及其残骸还有水分构成了粪便的主体。

为了更好地理解微生物对人体代谢的重要性，考虑一下如下事实吧：你血液里几乎所有的化学物质都是由微生物活动产生出来的。细菌同样可以消化乳糖、合成氨基酸、分解草莓或者海苔（如果你爱吃寿司的话）里的纤维。

微生物的产物可以作用于血管内特殊的受体，帮你稳定血压（奇怪的是，这些受体也存在于你的鼻腔里）。这些感受器可以检测到肠道微生物分泌的小分子，而对这些分子的反应则会影响血压。因此，在你进食之后，血压可能会降低。有朝一日，我们是否可以利用这些细菌来更好地治疗高血压呢？非常有可能。

细菌也在代谢药物。比如，全球有数百万的人在服用地高辛，这是从植物毛地黄中提取的一种药物，用于治疗各种心脏疾病。肠道是地高辛化学加工的第一站，随后地高辛被吸收。由于每个人的微生物群系组成不同，地高辛在肠道内的化学加工也因人而异，这决定了抵达血液的药物量，并且会带来不同的结果：若是剂量太低，药物不会起作用；若是剂量太高，又会有副作用，导致心脏问题、改变色觉或者引起呕吐。未来，医生也许可以通过减弱或者强化肠道微生物来控制地高辛进入血液的剂量。

有些肠道细菌可以合成维生素K，它对于伤口处的血液凝结不可或缺，但人体自身的细胞却不能制造它。大约是因为细菌的效率更高，人体细胞干脆就依赖于细菌提供维生素K，而不必耗费能量兴师动众地亲自合成它。因此，在原始的人类身上，那些获得了合成维生素K的细菌的人便比那些需要自己合成或者从植物中获取维生素K的人多了竞争优势。在一定意义上，我们的祖先把这项关键的生理功能“承包”给了细菌。我们为它们提供食物与住所，它们帮助我们愈合伤口——一笔愉快的交易。

有些微生物甚至可以合成“安定”（又名地西泮，一种镇静性药物）。重症肝癌患者往往会陷入昏迷，但是如果给他们注射苯并二氮类（比如药物安定）的抑制剂，他们就会醒来。这是因为健康的肝脏可以分解肠道微生物分泌的天然形式的安定，但是功能受损的肝脏却不行，于是人体内微生物合成的安定就直接进入大脑，导致病人陷入昏迷。另外，居住在新几内亚高原的人们体内的微生物也有所不同，当地人的食谱中90%都是红薯，蛋白质含量很低——他们能以此为生，全靠体内的微生物。新几内亚原住民的肠道微生物能利用红薯中的糖类来合成蛋白质——这些微生物和根瘤菌一样，它们固定空气中的氮气，并以此来制造氨基酸。

在女性中，细菌占领并保护着阴道。不久之前，医学科学家们相信育龄女性的阴道里只有一类细菌，即乳酸杆菌，保卫着阴道免受真菌之类病原体的侵害。的确，乳酸杆菌可以分泌乳酸，从而降低了阴道内的pH值，使得它不适合于病原体的生存，从而保护了阴道。人们之前假定，倘若女性的阴道被其他细菌占据，她们将更容易得各种生殖道疾病。但是现在对好几百位健康女性的阴道细菌进行的基因测序分析表明，阴道内的微生物群落可以分成五大类型，其中四种都由某一种独特的乳酸杆菌主导，唯独第五种类型基本上不含乳酸杆菌，而是包含好几种其他主导细菌。与长期以来的主流意见相反，这样的女性患上阴道疾病的概率并没有显著增高，而且这种情况也不在少数——约三分之一女性的阴道内都是这种所谓的“非常规混合菌群”。

缺乏乳酸杆菌的阴道pH偏高，但是其中的细菌同样可以营造不利于入侵者的环境，而且能力一点儿也不差。这种功能的替换很可能在身体的所有地方都在发生，不同的细菌在不同的人身上可能完成着同样的工作。

此外，我们还知道，每个女性阴道内的细菌种类随时间而变化。比如，惰性乳杆菌（L.iners）可能在大多数时候占主导，但是当女性例假期的时候，另外一种细菌——加氏乳杆菌（L.gasseri）则会剧增，直到经期结束才消退。这看起来简单明了，但是这样的模式并不常见。最常见的模式是没有明显的模式——有时主导细菌在女性生理周期的中期发生替换，而下一个月则在末期替换，有时候甚至没有替换。另外一些时候，不同的乳酸杆菌菌种以跳跃的方式轮流主导阴道，而有些时候那些“非常规”的细菌占主导，而后似乎无缘无故地又消失了。这背后到底是什么因素在推动着这些细菌起伏不定的更迭呢？我们目前还在摸索。

微生物群系对人体的最大贡献可能在于提供免疫力。

事实上，它们组成了免疫系统的第三纵队。第一纵队是你的先天性免疫系统，包括保护着人体表皮及黏膜的细胞或分泌蛋白。它们可以“识别”大多数细菌共有的结构模式，从而消灭这些细菌。第二纵队是适应性免疫系统，它们依赖于特异性的抗体来识别病原体上高度特异的化学结构。而第三纵队就是微生物免疫，顾名思义，它依赖于你体内已有的微生物。这些长期的住户可以以各种方式抵御外来者的入侵。我们将会在接下来的章节里详细展开。

免疫系统与微生物的相互作用从你出生的那一刻就开始了，并且贯穿你的一生。这是有道理的。人体内微生物的一个关键特点在于它们可以抵御入侵者。其实，这些微生物朋友们在你身体里安居乐业，它们并不希望外来者侵入。比如说吧，如果入侵者试图在你的肠道中争得一席之地，它们必须首先经过胃酸的严峻考验——大多数细菌都将在此被消灭。胃酸是由宿主分泌的，不过它也受到胃里的微生物（比如幽门螺杆菌）的调控。如若入侵者果真抵达了你的肠道，它们还必须找到食物来源以及栖息之所。但是，在本来就“居之不易”的肠道内壁，当地的细菌不会轻易放弃它们千辛万苦挣来的地盘，当然更不愿意分享食物。因此它们分泌出一些物质，包括抗生素，来毒杀其他细菌。

更常见的情形是：有些入侵的细菌能够找到一小块立足之地，但几天之后就又不见了。事实上，人体内的微生物保持得相当稳定。当你与恋人接吻的时候，你们交换了大量的微生物。但是过后——几分钟、几小时，最多几天——你和你的他/她都将恢复原状，就像没接过吻一样（从微生物的角度来说）。这当然也会有例外，你可能从恋人那里染上病原体，我稍后将谈到这一点。但是人抵御入侵微生物的能力通常非常强大——即使它们来自于一个与你非常亲密的人。这个道理同样适用于性行为——那不仅有体液的接触，还有微生物的交换，而且对双方都有影响。但是过了一段时间，你和你的恋人又恢复以往，就像一切都未曾发生过（这也是从微生物的角度来说）。当然，不排除一些微生物会在配偶之间定期迁徙，但是目前我们对此还没有清楚的认识。不过，病原体是个例外——它们往往都演化出了在不同的宿主之间传播的本领。

饮食的改变其实并不会剧烈改变你的微生物。在数月乃至数年之内，人类肠道微生物群系的组成相对稳定，但是不同个体间的差异却很大。在一个小规模研究中，受试人员在两周的时间内一直食用地中海饮食：高纤食物、全谷物、干豆/小扁豆类、橄榄油以及每天五份的水果和蔬菜。相关性研究表明这份饮食可以降低心血管疾病的风险。受试者提供了血液样品以便分析与心脏疾病相关的脂肪含量，同时提供粪便样品以便分析实验前后微生物的组成差异。

研究发现，胆固醇的总量与所谓的“有害胆固醇”的量都有所降低——这当然是件好事。但是受试者的微生物并未发生变化。正好相反，每个人似乎都有一个独特的“微生物指纹”。有些报道说，这一“指纹”相当可靠，并不随着饮食的变化而改变。然而，在另外一些饮食研究中，微生物群体的变化却更加显著。最近的一项研究表明，将饮食调整为全素或全荤会引起微生物群体的巨大变化，不过一旦饮食调整回来，这些变化随即消失。饮食调整持续一年是否会带来某种持久性的改变呢？我们并不清楚。我们还需要更多的研究来更好地理解饮食对肠道微生物的作用。就现在来看，似乎各种肠道细菌的相对含量都在各自的一定区间内起起伏伏。目前的研究致力于理解这些前沿问题——不同个体之间的差异究竟有多大？人一生中的肠道菌群的波动幅度又有多大？如果人体内有100万亿个微生物，而每个微生物都是微小的遗传机器，那么，在这些微生物之中有多少基因在忙忙碌碌？这些基因又都在忙些啥？

如上所述，人类微生物组计划的目标之一是对健康成年人体内微生物的基因组进行测序分析。我们不仅普查了有哪些微生物存在（“都有谁”），也统计了它们携带着哪些基因、功能为何（“在干嘛”）。这项计划的主要发现是，这些微生物里有几百万个独特的基因（最近的估测有200万个）。相比之下，人类基因组只有大约2.3万个基因。换言之，人体内99%的基因是细菌的，属于人类的只有1%。我们的微生物不只是乘客——它们有活跃的代谢功能：它们体内的酶可以催化产生铵根离子、乙酸、二氧化碳、甲烷或者氢气，其他微生物则可以靠这些产物维系生命；它们也制造了许多对人体有益的复杂产物，尽管这其中的细节我们还没有完全探讨清楚。

最近，一项来自欧洲科学家的统计调查（Meta Hitcon-sortium，人类肠道宏基因组计划）得出了一些其他的结论。对近300名欧洲人的统计表明，受试者肠道里独特的细菌基因数量在不同个体间差异巨大。个体基因数量的分布曲线并不符合正态分布的钟形曲线——说明这并非正态分布。事实上，研究人员发现了两个主要的类群：77%的人属于高基因类群，平均每人体内有大约80万个基因；低基因类群，即剩余的23%的人，只有大约40万个基因。这个发现颇出乎预料，但是最有意思的观察结果是拥有低基因拷贝的人群更易于肥胖。这是一个令人震惊的结果，我们将在后面详细讨论它。

理解人体内微生物的生态结构是个颇为棘手的课题。在一个大型生态系统中，比如热带雨林里，生态学家可以实地考察其中无数的个体与物种，它们的行为以及之间的相互作用。这些考察可以实时进行——日日夜夜、春夏秋冬，甚至持续多年。但是，起码目前，我们还无法以这种方式或者类似的方式来研究微生物生态系统。如前所述，我们所能采取的最佳方案是统计并鉴定出给定群落中的所有基因。这项任务有点像从一块热带雨林中割出一公顷的角落，丢进一个巨大的搅拌机，然后统计残留的树叶、木材、树根、动物骨头、羽毛、爪子的数量，并通过这些碎片推断出树林里有哪些动植物以及它们之间的关联。

通过比较我们体内细菌的基因与其他功能已知的基因，我们可以推测出细菌基因的功能。人类微生物组计划与欧洲人类肠道宏基因组计划最初发现的大部分基因都属于我们所说的“持家基因”——这些基因是细菌生存所必需的，而且时时刻刻都在表达。例如，我们发现了大量负责细胞壁合成与维护的基因，这是因为所有的细菌都需要构建细胞壁；所有的细菌也必须复制DNA来繁殖后代，这就需要基因来编码DNA聚合酶，用于合成新的DNA。人体细胞里，编码DNA聚合酶的基因有好几个版本，而人体内的微生物则可能具有上千个版本，而且这些版本因为细菌的来源不同而略有差异。

在身体的不同位置发现的微生物的基因也略有差异。尽管持家基因的表达水平很稳定，但是皮肤细菌比起结肠细菌来，有更多与油脂代谢相关的基因。阴道细菌含有一些基因可以帮助它们营造并适应于酸性环境。就目前掌握的知识而言，我们尽可以放心地预测：细菌在人体的不同微环境里执行着各自独特的功能，而且彼此间的差别要比不同人基因组的差异大得多。比如，世界上最高的人与最矮的人的区别大概是两三倍，而在一个典型微生物群系中，微生物的基因之间的差异可能高达上千万倍。细菌的特异性如何影响我们的健康，包括代谢、免疫，甚至认知能力方面的差异？这是一个激动人心却鲜有探索的领域。

目前，在已识别出来的人体细菌基因中，有30%～40%的基因功能尚不明确，但是我们知道，有些微生物数量稀少、容易灭绝。正如在阴道微生物中，细菌种群规模有着极大的起伏，一个特定物种的细胞数量可以在1～1万亿之间波动。让我们设想一下，动物在觅食的时候，从某种新的食物里第一次接触到某种化学物质的情形。假定它体内的一种细菌本来有100个，当肠道环境中出现了变化，比如说有了新的食物，这些细菌几天之内规模就会增加到数十亿。若是失去了宝贵的食物，或者其他细菌的竞争能力太强，数量上占统治地位的物种则会锐减至原来的几千分之一，甚至更低的水平。这种波动性与灵活性正是微生物群系的核心特征，也帮助微生物群系维持着自身稳定。不过，假如某物种只有上百个细胞，它就没有太多的余地来抵御风险，使用一次抗生素就可能会让它灭绝。

我将这些稀少的物种称为“偶发性微生物”（contingency microbes）。它们不仅可以利用不常见的化合物为食，完成一般的细菌所不能完成的任务，还可以抵御某些特殊的威胁，比如人类从未遭遇过的某种瘟疫。在我看来，它们就像一个报警系统，提醒我们微生物的多样性至关重要。失去了关键的稀有物种会怎么样？这会带来级联效应并引发次生灭绝吗？

我们能够与微生物共存这一事实引发了一系列深刻的问题：为什么微生物没有把我们消灭？为什么我们会容忍它们？在残酷无情的达尔文式竞争的世界里，我们如何与体内的微生物建立起了稳定的关系？

公共物品理论为此提供了线索。所谓公共物品，就是人人分享的某件东西，比如清新的空气、明媚的阳光、用你我缴纳的税款修建的道路，或者你最爱的公共广播电台。不过，正所谓“天下没有免费的午餐”——公共广播必须有人支持，有人赞助，否则它们无以为继。不过，公共物品同样可能受到危害，以空气为例——取暖烧煤会排放出颗粒污染物，汽车尾气会污染空气，毕竟，你我都生活在同一片天空之下。

在一个运行良好的社会里，每个个体都应为公共利益贡献力量。你可以收听公共广播而不捐一分钱，但是，倘若人人都这么做，公共广播就会破产。如果每个人都驾驶一辆超标排放尾气的汽车，我们的空气将不再清新，阳光也不再明媚。在这个意义上，享用公共物品却没有同样付出的人，或者那些透支使用了公共开支的人，可以认为是某种程度的“欺诈者”——他们因某些事情获益但是没有付出同样的成本。

然而，在丛林法则中，“适者生存”，“欺诈”似乎是一个不错的策略。“欺诈者”可能生育更多的后代或者发现更好的栖息地，在许多世代之后变得更为成功（有更多的后代），因为它的收益远大于付出。“欺诈者”有选择优势。然而，倘若“欺诈者”总是胜出，合作将不复存在。为什么不是每个人都欺诈，为什么还有人愿意为公共电台捐钱？如果违背规则有天然的选择优势，不同的生命形式如何能一起生活？毕竟，欺诈可能导致整个系统分崩离析。

可是，放眼望去，合作无处不在：蜜蜂与花朵、鲨鱼与领航鱼、奶牛与其瘤胃里帮助它们消化植物纤维的微生物、白蚁与其肠道微生物、蚜虫与布克奈拉细菌。据我们所知，反刍动物已经存在了数百万年，而像白蚁与蚜虫这样的生物存在得更久。这告诉我们，“欺诈者”并不总是胜出。简单来说，对欺诈的惩罚必须高到欺诈是一件得不偿失的事情，于是欺诈者无法胜出。倘若没有罚单，更多的人可能会超速——所以必要的惩罚是有效的。

同样的道理适用于你与体内的微生物。自然选择更偏爱这样的宿主——它们体内有针对“欺诈者”的惩罚机制，欺诈得越多，惩罚得越严重。这样的惩罚机制可以避免纵容“不良获益”。比如，一旦白蚁肠道里的细菌越过了正常边界，就会引起宿主非常强烈的免疫反应，迫使其回到合理的位置上。这套办法尽管可行，但是宿主可能要付出非常昂贵的代价，有时甚至在清理“欺诈者”而引起的剧烈免疫反应中死去。一旦宿主死去，它体内寄居的所有微生物都随之死去。到了这个局面，所有的基因——无论是来源于宿主还是其中的微生物——都将彻底丢失，再也无法传递给子孙后代。那些不含“欺诈者”的白蚁则繁衍生息，填补上它们刚刚死去的兄弟姐妹的位置。这种竞争与合作的张力无处不在。

约翰·纳什先生（电影《美丽心灵》讲述了他的故事）提出的博弈论为理解合作现象提供了新的视角，它解释了为什么协同演化的体系似乎选择了那些大体上遵守规则的个体。博弈论提供了一种新的方式来理解社会环境下的行为，来理解人们如何决策，市场如何运行。纳什是一位伟大的经济学家和数学家，他设想了一种叫作“纳什均衡”的情形。这一情形可以总结成这样一种多人游戏时的策略：如果大家都遵守规则，那么收益是最大的；如果你欺诈，你的收益将比公平公正的博弈收益更少。

存在了很长时间的生态系统，比如我们的身体，已经解决了竞争与合作之间的根本冲突。我们挺了过来。不过，这个道理同样适用于我们这个变化的世界：合作非常脆弱，轻举妄动往往两败俱伤。我的忧虑在于，由于滥用抗生素及剖宫产，我们已经进入了一片危险的区域——失去了世代传承的微生物群系，走进了前途未卜的现代生活。

注释

23它们与宿主是共生关系：共生，这个词出现于19世纪，指的是密切生活在一起的两个（或者更多个）物种的关系。这种关系有时候甚至会持续一生。虽然共生可以指互利的、中性的或者互害的关系，但是它通常用来指互利关系。参与共生的各方被称为共生体。

23蚜虫，一种生活在植物上的小昆虫：参见N.Moran，“Thee-volution ofaphidlife cycles”，Annual Review of Entomology 37[1992]：321-348。

24人类更类似于猿猴而不是奶牛：参见H.Ochmanetal.，“Ev-olutionaryrelationshipsofwildhominidsrecapitulatedbygutmicrobial communities”，PLOSBiology8[2010]：e1000546。

25已知的50个门的细菌：门是生物分类法中的一级，位于界和纲之间。动物界包含了所有的动物，有大约35个门，从节肢动物门（比如昆虫）到脊索动物门（脊索动物指有脊髓的动物，比如人类）。

25母亲的子宫里没有细菌：这是长久以来人们信奉的观念，但是最近有证据表明，许多动物的子宫里本来就有细菌（参见L.J.FunkhouserandS.Bordenstein，“Momknowsbest：theuniversali-tyof maternal microbialtransmission”，PLOS Biology 11[2013]：e1001631）。不过，目前这仍然是一个有争议的领域。人类之中的情况如何？几年之内，我们将会见分晓。【本书英文版出版之后不久，就有研究报道人类的胎盘中的确存在细菌。参见Aagaard, K.etal.，“The PlacentaHarborsaUniqueMicrobiome”，ScienceTranslationalMedi-cine6[2014]：237ra65（感谢王凌宇同学对此条注释的贡献）。——译者注。】

25在人出生之后的头三年内：Yatsunenko以及她的同事们，包括我的妻子格洛丽亚，对一项针对三个地区——美国、马拉维、委内瑞拉（拉美印第安人）健康人的肠道微生物群落进行了研究，统计了哪些细菌在各个年龄阶段的人里都有分布。在生命早期，不同地区的幼儿彼此更类似，随着年纪增长而逐渐分化。也许更重要的是，胎儿体内的微生物群落组成不同于成年人，但是它逐渐趋近于成年人的肠道组成，到了3岁就基本成型了！（参见T.Yatsunenkoetal.，“Hu-mangut microbiomeviewedacrossageandgeography”，Nature 486[2012]：222-227）。起初，这令我相当惊讶，但是回头越想越觉得这有道理——微生物群系的发育与儿童的发育是同步进行的，这与我对早期微生物群系功能的假说吻合。

26胳膊肘上与脚趾缝里是完全不同的物种：我们在2004年第一次利用分子手段对皮肤进行了微生物普查，发现了巨大的多样性，以及身体左右两侧的对称性（参见Z.Gaoetal.，“Molecularanalysisof humanforearmsuperficialskinbacterialbiota”，ProceedingsoftheNa-tionalAcademyofSciences104[2007]：2927-2932）。

随后，其他研究人员利用更加强大的方法确认并拓展了我们的观察，阐明了左右手之间更细微的差异，以及我们的电脑键盘如何携带了我们指尖上的特征性微生物——也就是说，我们可以区分不同人的键盘（参见N.Fiereretal.，“Forensicidentificationusingskinbacterial communities”，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences107[2010]：6477-6481）。

他们同时表明了三种主要的皮肤类型——干燥、湿润、多油——各有自己的主要微生物群落（参见E.A.Griceetal.，“Topicaland temporaldiversityofthehumanskinmicrobiome”，Science324[2009]：1190-1192）。

除了脚底板，人体的大部分皮肤上占主导地位的是一种类型的真菌（参见K.Findleyetal.，“Topographicdiversityoffungalandbacte-rialcommunitiesinhumanskin”，Nature498[2013]：367-370）。

27 242位健康的成年人：由国立卫生研究院（NationalInstitute ofHealth）赞助的大型人类微生物群系计划（Human Microbiome Project）取得了巨大进步，为研究人类微生物群系组成奠定了基础。这项针对美国（事实上是休斯敦以及圣路易斯两个城市）健康年轻成人的研究已经勾勒出了人类微生物群系的整体框架（C.Huttenhower etal.，“Structure, functionanddiversityofthehealthyhumanmicrobi-ome”，Nature486[2012]：207-214）。在这篇文章中，共同作者（我也忝列其中）与受试对象的人数几乎相当。这是一个非常复杂的、举国之力进行的“大科学”，受益者甚广——而且随着越来越多的科学家利用其中的信息，包括来自人身体上16个不同位点的取样，以及从女性阴道内的3次取样，这项研究的受益者会越来越多。比如说，根据这项研究，我们对口腔中的微生物有了更多的了解：舌头前段、上颚、面颊部位的微生物更相似，与牙龈缝里的微生物差别明显。

27它们不喜欢氧气：牙龈缝里的微生物非常多，它们的密度、多样性几乎与大肠中的微生物相当（参见l.Kroesetal.，“Bacterialdi-versitywithinthehumansubgingivalcrevice”，ProceedingsoftheNa-tionalAcademyofSciences96[1999]：14547-14552）。牙齿与牙龈的交界地带是牙周疾病的高发区。我们希望，更好地理解微生物种群以及它们的动态变化，可以帮助人们治疗牙病，预防牙齿脱落。

28是否招蚊子：参见N.O.Verhulstetal.，“Compositionofhu-manskin microbiota affects attractivenessto malaria mosquitoes”，PLOSONE 6[2011]：e28991。

28含有数十种微生物的群落：参见Z.Peietal.，“Bacterialbiota inthehumandistalesophagus”，ProceedingsoftheNationalAcademy ofSciences101[2004]：4250-4255.在我们发表这篇论文之前，没人曾想到过食管里竟有长期居住的微生物，人们之前误以为这些微生物不过是从口腔、喉咙暂时路过而已。

29结肠微生物组成与功能：正如我们可以构建出植物、动物的家族树，利用新的生物信息学工具，我们同样可以构建出在不同生境下生活的细菌群体的家族树。比如，我们可以比较淡水湖泊与海洋中的微生物群体的组成（不出所料，它们差别很大）。当我们同样来比较小鼠与人体内的肠道细菌的时候，我们可以看到许多相似之处（参见R.E.Leyetal.，“Worldswithinworlds：evolutionofthevertebrategut microbiota”，NatureReviewsMicrobiology6[2008]：776-788）。在更高的分类水平上，从门开始，小鼠与人体内的微生物门类几乎是一致的。但是当我们沿着系统发生的阶梯往下走，差异越来越大，到了物种的水平，小鼠与人携带的微生物非常不同。在一定意义上，这些微生物的相似与差异既体现了我们自己的遗传组成，又保留了我们从共同祖先演化到不同物种——小家鼠（Musmusculus）与智人（Ho-mosapiens）的演化史。没错，即使是我们体内的微生物也体现了“胚胎重演律”（ontogenyrecapitulatesphylogeny）。这是我读高中的时候就学到的一条演化定律，但是直到很久之后，我才理解演化的内涵。

30你血液里几乎所有的化学物质都是由微生物活动产生出来的：参见W.R.Wikoffetal.，“Metabolomicsanalysisrevealslargeeffectsofgutmicrofloraonmammalianbloodmetabolites”，Proceedingsofthe NationalAcademyofSciences106[2009]：3698-3703。研究人员比较了无菌小鼠（它们在塑料囊里出生，不含任何细菌）与常规喂养的小鼠，他们利用非常灵敏的化学筛选以及检测手段来检查两组小鼠血液的成分。在从常规小鼠中检出的4172种代谢成分中，无菌小鼠特有的代谢物有52种，而常规小鼠特有的代谢物达145种。在常规小鼠和无菌小鼠共有的3975种代谢物中，318种在常规小鼠中的比例显著高于无菌小鼠。这暗示着肠道微生物对宿主的代谢发生了影响（本条注释参照所引文献有更正——译者注）。

30肠道是地高辛化学加工的第一站：参见H.J.Haiseretal.，“Predictingandmanipulatingcardiacdruginactivationbythehumangut bacteriumEggerthellalenta”，Science341[2013]：295-298。

31蛋白质含量很低：红薯的蛋白质含量约2%，因此成人必须每天摄入约2.25千克的红薯才能够吸收足够多的蛋白质。

31第五种类型基本上不含乳酸杆菌：参见J.Raveletal.，“Va-ginalmicrobiomeofreproductive-agewomen”，ProceedingsoftheNa-tionalAcademyofSciences108，suppl.1[2011]：4680-4687。

33人类肠道微生物群系的组成相对稳定：参见J.Faithetal.，“Thelong-term stabilityofthehumangut microbiota”，Science 341[2013]DOI：10.1126/Science.1237439。通过对同一批人群持续追踪多年，杰夫·戈登的实验室表明了虽然我们可以检测到其中生物体的变迁，但是大体上还是相当稳定的。据他们的研究估计，成人体内大约60%的微生物在5年之后仍然存在。

34微生物群体的变化却更加显著：2013年4月23日，马里兰大学的NanetteSteinle博士在美国营养学会的一次学术会议的展板中展示了她关于进食干豆/小扁豆的研究数据。不过，也有其他研究表明进食虽然会暂时改变微生物群系，但是长期来看整体的组成还是稳定的（参见G.Wuetal.，“Linkinglong-term dietarypatternswithgut microbialenterotypes”，Science334[2011]：105-108）。

34一旦饮食调整回来，这些变化随即消失：参见L.A.Davidet al.，“Dietrapidlyandreproduciblyaltersthehumangutmicrobiome”，Nature505[2013]：559-563。

34几百万个独特的基因：当人类微生物群系计划成为美国“大科学”的中心的时候，欧洲有一个类似的项目也在进行——人类肠道宏基因组计划（MetaHitconsortium）。与前者相比，后者的许多工作既有独特之处，又有补充作用。J.Qinetal.（“Ahumangutmicrobial genecatalogueestablishedby metagenomicsequencing”，Nature 464[2010]：59-65）表明了在个体之间存在巨大的差异。

M. Arumuganetal.（“Enterotypesofthehumangutmicrobiome”，Nature473[2011]：174-180）推测，人体的微生物群系可以按其组成分成三种类型，有点像人的血型。不过，这种分类模式是否经得起时间检验，以及个体的微生物类型是否相对稳定还有待确定。

35受试者肠道里独特的细菌基因数量在不同个体间差异巨大：在MetaHit研究团队的最近一篇文章里（E.LeChatelieretal.，“Rich-nessofhumangutmicrobiomecorrelateswithmetabolicmarkers”，Na-ture500[2013]：541-546），他们统计了292名受试者的肠道微生物基因数量以及代谢水平。结果清晰地显示，基因数目可以分成两类：75%的人属于高基因类群，25%的人属于低基因类群。平均而言，这两种类型的人的代谢水平差异显著。那些低基因类群的人更有可能代谢紊乱，并与一系列症状，包括肥胖、糖尿病、动脉硬化、高血压等都相关。

这项研究尚未解决的一个问题是，低肠道微生物基因数量与代谢紊乱孰因孰果？与这篇文章同时发表的另外一组工作表明，调整饮食可以促进代谢水平并提高基因数目（参见A.Cotillardetal.，“Dietaryinterventionimpact on gut microbial gene richness”，Nature 500[2013]：585-588）。

37基因之间的差异可能高达上千万倍：参见Qinetal.，“Ahu-mangutmicrobialgenecatalogueestablishedby metagenomicsequen-cing”，Nature464[2009]：59-65。

37第一次接触到某种化学物质的情形：参见l.Choand M.J.Blaser，“Thehuman microbiome：attheinterfaceofhealthand disease”，NatureReviewsGenetics13[2012]：260-270。其中，我们充分地讨论了偶发性微生物的概念。

37【这会带来级联效应（cascadingeffects）并引发次生灭绝（secondaryextinction）吗：级联效应的一个例子是多米诺骨牌效应；次生灭绝指的是生态系统中一个物种的灭绝引起了另一个物种灭绝的现象。——译者注】。

38奶牛与其瘤胃里帮助消化植物纤维的微生物：像牛、羊这样的反刍动物里，瘤胃是特化的第一个胃，其中的微生物可以分解摄入的草料，使得宿主可以获得其中的能量。瘤胃是共生的一个显例，在其中生活的微生物包括细菌、真菌、原生动物以及病毒。

39如果你欺诈，你的收益将比公平公正的博弈收益更少：关于微生物与我们之间平衡关系的讨论，参见M.J.Blaser and D.Kirschner，“Theequilibriathatallowbacterialpersistenceinhuman hosts”，Nature449[2007]：843-849。