1974年，13岁的凯茜准备参加一个夏令营，临行之前，她接受了例行体检。我跟她一家很熟。她是个精力旺盛的小姑娘，未来不可限量。医生打电话告诉她的母亲，凯茜的尿液里有糖分。“她患有糖尿病，不过好在病情比较温和，但是以后你需要看紧点她。”凯茜的祖父在40多岁的时候也患上了糖尿病，在50岁出头就去世了。尽管如此，这仍然令人震惊。
一开始，凯茜还很走运。许多检测出糖尿病的儿童都病得非常严重，体重迅速减轻、尿床、总是口渴而且极度疲劳。凯茜没有这些症状。她非常健康，热爱运动，有着薄薄的棕色头发、棕色的眼睛，带着眼镜——一切看起来都非常正常。在第一年里，她完全可以通过节制饮食来控制病情。但是作为一个正值青春期的叛逆孩子，凯茜对这些突然而来的禁忌非常抵触。她和朋友放学之后去吃冰淇淋甜筒，而且故意忽略预防糖尿病的一些行为建议。
一年之后，凯茜的血糖飙升至危险值，她必须每天都接受胰岛素注射治疗。正是在这个时候，她对自己的病情产生了持久的愤懑——为什么她不可以像其他人那样随心所欲地饮食？为什么她的人生是如此不同？她对好言相劝置之不理。很快，凯茜就需要每天两次胰岛素注射。有好几次，她都因为血糖浓度过低不得不住院疗养。
虽然有这些波折，凯茜的生活还是在继续。她的勇气、乐观和信念支撑着她。大学毕业之后，她成了一名社会工作者，结了婚，在25岁的时候生下一个女儿。糖尿病使得怀孕变得复杂。她试过用胰岛素泵维持血糖，但是效果并不理想，从此她也就没再试过。分娩之后，她的血糖水平一度恢复正常，但是情况很快又恶化了——血糖开始忽高忽低。凯茜不得不学着控制饮食，但是她偶尔仍会破戒并暴饮暴食，也不去锻炼，仅怀着侥幸心理期待一切会恢复正常。
多年的糖尿病对凯茜的身体伤害很大。她的脚失去了知觉，手掌上的肌腱开始萎缩，手指无法伸直。在她35岁的时候，9岁的女儿也患上了糖尿病，并且开始接受胰岛素注射治疗。医生归咎于先天性的遗传条件，这让凯茜内疚不已。
尽管如此，凯茜仍然坚强地活着。她40多岁了，是个非常独立的女人。她经历了离婚，再婚，又收养了一个儿子，按自己的意愿——而不是疾病的意愿——生活着。但是接下来她的肾脏开始衰竭。她准备接受肾移植手术。46岁的时候，她心脏病发作。她的糖尿病变得愈发难以控制，经常出现低血糖。她身体开始极度消瘦。2011年的一天，凯茜感到晕眩，马上就陷入了昏迷。一周之后，她去世了，再过几天就是她50岁的生日。
1型糖尿病，又称青少年糖尿病，是一种自身免疫性疾病。在这类疾病中，T细胞没有执行它本来的功能——识别抗原，转而攻击自身的蛋白质。在这个例子里，T细胞攻击的是胰腺中负责合成胰岛素的胰岛细胞。这种疾病可能出现在任何年龄段的人身上，但是最常见的发病时间是从胎儿阶段至40岁之间。相比之下，2型糖尿病或成人糖尿病是由于胰岛素耐受引起的，也就是说身体细胞对胰岛素的反应失灵。2型糖尿病多半与肥胖有关，而且往往在中年之后才发生。
胰岛素在身体里起着关键作用，它使得血液中流通的血糖，即葡萄糖，进入人体的细胞并被利用。当凯茜的胰岛细胞被破坏的时候，她的胰岛素分泌就彻底紊乱了。没有了胰岛素，她的身体组织感到饥饿——虽然血液里充满了葡萄糖，但是糖分无法进入细胞里。由于她的肾脏无法滤出多余的糖分，血糖就随着尿液流出，从而引起了身体缺水。本质上，血糖无法被身体吸收，于是就白白地浪费了。
自从凯茜开始接受胰岛素注射治疗，她便可以将她的血糖控制在正常范围。但是危险依然存在。如果她接受了过量的胰岛素，她的血糖浓度可能会过低。她可能头晕、出汗甚至昏迷。如果她的血糖长时间过高，她的心脏、血管、神经、皮肤以及肾脏都将受到损害。
我之所以讲这个故事，并不是要说明糖尿病非常折磨人（虽然它确实如此），我的初衷在于提醒大家它最近突然变得流行起来了。在发达国家里，1型糖尿病的比例每20年就翻一番。此外，确诊的儿童患者年纪越来越小。当凯茜检查出这种病的时候，儿童的平均发病年龄是9岁。这意味着在患者9岁的时候，几乎所有的胰岛素分泌细胞都已经不见了，这暗示着胰岛细胞在此之前就已经开始受损了。但是现在，发病的平均年龄是6岁，有些孩子甚至2～3岁时就发病了。这说明，这些儿童身上的胰岛细胞在2岁之前就开始消失了。
为什么会发生这种情况？人们提出了许多假说。许多基因都会使儿童患病的概率增加，凯茜的祖父很可能就携带着这些基因，并遗传给了后代（有时候会隔代遗传）。最新的研究集中于可能引发它们的环境因素，包括了“卫生假说”里提到的“老朋友”、病毒、维生素D缺乏，以及从牛奶中摄入的抗体。
在我查阅文献的过程中，我同时关注了与该疾病风险相关的其他特征。青少年糖尿病在一些特殊人群里发病率更高，比如剖宫产出生的孩子、高个子的男孩，以及出生后第一年里体重增加得更快的孩子。以上每一个观察都暗示着，在生命早期干扰了我们体内的微生物可能促进了青少年糖尿病的发生。
2011年3月，在人类微生物组计划的一次会议上，我结识了杰茜卡·邓恩（JessicaDunne）。她是青少年糖尿病研究基金会的一位项目负责人，工作非常上心。她邀请我到她们基金会的纽约总部做个报告。她对我在抗生素以及肥胖方面的工作有所耳闻，很想知道我对糖尿病的思考。
巧合的是，纽约大学医学院的一位学生亚历山大德拉·立娃诺斯（AlexandraLivanos）这个时候刚刚开始准备跟我合作。她感兴趣的是胰腺炎症如何影响了微生物群系。于是，我建议她将研究重心由泛泛的胰腺转移到更具体的1型糖尿病。从某种意义上说，这并不是什么巨大的转变——我们关注的依然是胰腺受损——但是这对我们的研究目标、研究手段影响不小。
到了7月份，亚历山大德拉利用一种与患有人类1型糖尿病极为类似的疾病的小鼠（NOD小鼠）作为研究对象，着手研究早期接触抗生素的影响。已有研究表明，多项治疗手段可以推迟糖尿病发作，不过是否有某些因素会促进它？我们的猜想是抗生素将会加速糖尿病的发生并加重症状。
与此同时，从糖尿病基金会申请课题经费的时候，我提出研究抗生素使用对小鼠的糖尿病有何影响，包括使用亚临床剂量的抗生素或者间歇性临床浓度的抗生素是否有差异。令我们高兴的是，他们提供了经费支持，不过只赞助了我们申请内容的一半。该基金会说，鉴于经费有限，而且我们在肥胖方面的初步研究结果看上去很不错，他们建议我们集中于研究亚临床剂量的抗生素，而不是间歇性临床浓度的抗生素。幸运的是，我手头还有些备用的研究经费，所以我们可以同时采取两种策略。
在本书的写作过程中，这项工作仍在进行之中，但是亚历山大德拉已经得到了一些初步的结果，并在一些学术会议中做过展示。她的结果表明，经过间歇性抗生素处理之后，疾病发生得更快，但是到目前为止，只在雄性中看到了效果。即使在糖尿病发作之前，这些经受了抗生素处理的小鼠的胰腺就已经看起来相当糟糕了，免疫系统与炎症细胞正拼命地攻击着胰岛细胞——正是它们分泌着胰岛素。亚历山大德拉还发现，药物改变了肠道内的免疫细胞——这同样发生在糖尿病发作之前。这意味着，肠道异常早于胰腺受损。就在不久之前，亚历山大德拉发现间歇性抗生素处理显著改变了肠道内的微生物组成，这也比小鼠患上糖尿病发生得更早。此外，她也发现了某些微生物具有保护作用。有趣的是，间歇性抗生素处理的效果要比亚临床剂量的抗生素处理的效果更强，所以我们很庆幸做了正确的决定——同时研究这两种处理方式。
因此，幼年时期接触抗生素可能引起或者促进了青少年糖尿病。不过，这里的研究还是在小鼠身上，而不是人身上。但是，这些初步结果与我们一贯的假说相符：在生命早期——在这个例子里，是免疫系统尚在发育的时期——干扰微生物群系会引起不良后果。我们目前仍然在进行后续实验，以期更好地理解疾病的发病机制。我们联合了来自马萨诸塞、佛罗里达、北卡罗来纳州以及瑞士的合作伙伴以扩展研究范围。到目前为止，在小鼠里——至少是在雄性小鼠里——我们有证据表明，在生命早期接触抗生素会增加1型糖尿病的患病风险——患病的小鼠更多，发病的时间更早——正如我们先前猜想的那样。
我的女儿吉尼亚（Genia）生于1983年。与许多同龄人一样，她小时候耳朵经常发炎。这些时候，儿科医生往往会建议向她的耳朵里插入一根导管以治疗感染，但是，作为一名医生，我不大喜欢这个主意，因为这么做可能会永久性地伤害她的耳膜。她的医生也表示同意。因此，在她长到六七岁的时候，吉尼亚已经接受了多次抗生素治疗，短则数天，长则数周。大多数时候都是阿莫西林。这样的经历对今天的儿童来说并不特殊。
随着吉尼亚长大，她患上了轻微的哮喘，并对某些食物过敏，包括对芒果皮的严重过敏。但是总体上，哮喘不是大碍，只要注意避免接触芒果，就没有其他问题。
如果吉尼亚过世的祖母知道了后来的故事八成会说她孙女是一个伟大的人道主义者。吉尼亚在少女时代就到拉丁美洲旅行、工作、学习，帮助欠发达地区的人们。自然而然的，鉴于她的旅行经历和她的居住、饮食条件，她曾数次染上了痢疾。这种疾病被旅行人士和医生称为水土不服或者蒙特祖玛的复仇（Montezuma'srevenge）。有时候这些病情会持续数周。有好几次，她患上了一种由贾第鞭毛虫（Giardia，一种原始动物）引起的相当痛苦的肠道感染。这种感染往往都用甲硝唑抗生素（Flagyl）来治疗。甲硝唑虽然常用于治疗肠道感染，但是作用范围却不止是贾第鞭毛虫，它对肠道里的所有微生物都有影响。在2008～2009年，吉尼亚曾四次服用了甲硝唑，但是她的腹痛并未好转，反而更加频繁。
2009年，结束了在厄瓜多尔的工作之后，吉尼亚再次服用了一个疗程的甲硝唑。这次她的腹痛更厉害了，而且不断地拉肚子。这整整持续了好几个月。血液检测表明她患有贫血，而且对某些维生素吸收不良。这个时候，她必须回到波士顿法学院就读。一天晚上，吉尼亚旧病复发，她不得不去马萨诸塞州医院的急诊室接受治疗。那里的医生认为她可能得了急性阑尾炎，但是幸运的是在他们准备动手术之前，她的症状有所好转。
女儿的状况让我心急如焚。在世界各地，我都有专攻胃肠道问题或旅行常见疾病的医生同事。我找了好几位特别优秀的医生来给吉尼亚诊断，但是我们都无法确定她的病根。我们抽取了她的血样检测乳糜泻，因为她的症状很像这种胃肠道疾病，但是诊断结果表明她并没有这种毛病。
乳糜泻患者其实是对小麦（也包括大麦和燕麦）中的主要蛋白质——谷蛋白（俗称面筋）过敏。即使是极少量的谷蛋白，都会引起免疫系统攻击小肠内部正常的细胞。换句话说，免疫系统将谷蛋白视为一种致命的入侵者，而不是我们的食物。乳糜泻的典型症状包括腹痛、腹泻、胃气胀、四肢乏力。即使患者连续数月避免谷蛋白，只要再次接触，这些症状都会马上复发。
乳糜泻的发病率近几十年里迅速攀升，与1950年相比，患者已经增长了3倍多。
在2009年，吉尼亚进行了一次小肠上部内窥镜观察，并取样进行乳糜泻诊断。又一次，诊断结果显示正常。与此同时，她的症状仍在持续。这已经持续一年多了。她憔悴不堪。
一个朋友建议说，她可能是食物过敏。于是，在2010年5月，我带她去拜访我的另外一个医生朋友，伯纳德·若迪·费根鲍姆（Dr.BernardRardiFeigenbaum），他是治疗过敏症的一流专家。虽然她的测试结果正常，但是伯纳德认为她可能确实患有乳糜泻。有时候，那些患有非典型疾病的人是无法检测出来的。我觉得这有道理，因为许多患者的症状往往都与教科书上写的不一致。在我的从医生涯里，我也写过、编过教科书。我们尽最大努力涵盖这些疾病的核心症状，但是实际上疾病的形式真是五花八门，而一位优秀的医生必须对这种多样性有所预期（顺便说一句，这也是把医学教材当成烹饪手册的最大危险之一：人们不再思考、不再探究、不再分析，而只是盲目遵守教条）。
伯纳德建议吉尼亚开始避开一切含有谷蛋白的饮食，看是否会缓解症状。她马上照办，症状很快就消失了。好几个月以来，她第一次不再感到腹痛。不幸的是，患有乳糜泻的人们面临着一个严重的挑战：谷蛋白几乎无处不在。一天晚上，剧痛重新降临。她意识到她在一个餐厅里吃了酱油，从此，她知道了酱油里也会含有谷蛋白。
在那以后，她小心地避免谷蛋白，愉快地度过了一个月。直到有一天，她从外地旅行回到波士顿的时候，在一家快餐店点了一份炸薯条。不到一个小时，她再次腹痛难忍。后来，她了解到这些炸薯条里也含有谷蛋白。
现在，吉尼亚对于她的饮食格外小心，自从炸薯条事件之后几乎再也没有遇到过麻烦。作为一名科学家，我无法证明吉尼亚患有乳糜泻，但是她的症状高度吻合，而且最近的血液检测表明她体内有高浓度的谷蛋白抗体——这还是第一次发现。在她的整个故事里，最令我感兴趣的是她幼年摄入的阿莫西林，以及为治疗“贾第鞭毛虫”感染而使用的甲硝唑。在我看来，这暗示着，早年对她体内微生物的干扰引起了她的哮喘和芒果过敏。后来，甲硝唑成了压垮骆驼的最后一根稻草，清除了她肠道里的某些微生物。这些微生物本来可以使得免疫系统不对某些过敏原起反应，包括谷蛋白。
不久前，一批研究乳糜泻的同行们向我求助，请我帮他们分析在瑞典采集的一批数据。卡尔·马瑞德（Karl Marild）与乔纳森·路得维格森（JonasLudvigsson）医生获得了数千名乳糜泻患者、类似乳糜泻症状的患者（我称之为疑似乳糜泻，可能就像吉尼亚的情况）以及健康对照组的病历。此外，他们还有全国范围内的医药记录。
核心发现是：与健康人相比，那些最近患上乳糜泻的人们在过去几个月里服用过抗生素的比例要高40%。这个结论对确诊为乳糜泻的患者以及疑似乳糜泻（60%～90%的可能性）的患者都成立——不分男女、年龄、抗生素种类。对那些多次摄入抗生素的人们，该比例要更高。对这种类型的疾病研究，如同糖尿病研究，结果的一致性非常重要。这表明它们不是孤例。在我看来，最有意思的是，甲硝唑（吉尼亚多次服用的抗生素）对肠道微生物具有较强的作用，而且与乳糜泻的相关性最强。与那些最近未曾服用过抗生素的对照组相比，服用了甲硝唑的人们患上乳糜泻的概率要高一倍。
当然，必须声明，这些研究仅仅暗示了抗生素使用与乳糜泻相关。我们甚至不知道那些从医生那里拿到了抗生素的人们是否当真服用了它们，我们假定人们确实这么做了，无论他们事后是否患了乳糜泻。我们也没有证明“何为因，何为果”——一种可能是直接的因果关系，服用抗生素引起了乳糜泻；另外一种可能性是反向因果，即乳糜泻导致了更多的抗生素使用——医生在并不明了患者所患何病的情况下，就给那些乳糜泻患者开了抗生素。目前，我们无法证实或者证伪任何可能，但是显然，第一种可能性与我们的工作以及吉尼亚的案例都吻合。
接下来，我又受邀参加了针对乳糜泻的另外一项研究。同样的专家组，这次是由哥伦比亚大学的本·莱博沃（Ben Lebwohl）医生领衔。核心问题是：胃部幽门螺杆菌的存在是否与乳糜泻有关？我们知道，在幽门螺杆菌消失的同时，乳糜泻也在愈发普遍。这是否暗示了幽门螺杆菌可以保护宿主免得乳糜泻？如果幽门螺杆菌存在，它们几乎总是在生命早期获得，远远早于乳糜泻发病的时候。我们也知道，幽门螺杆菌可以招募调节性T细胞，从而抑制免疫或者过敏反应。那么，幽门螺杆菌的消失是否也助长了乳糜泻呢？
为了回答这个问题，哥伦比亚大学的研究团队与得克萨斯州的一个大型国家实验室里的医生们联合起来，研究了因各种原因进行过胃肠道上端内窥镜观察的患者，总数超过13.6万人。作为这些常规分析的一部分，病理医生也会在胃部活体组织样本里寻找幽门螺杆菌，并在十二指肠里鉴定炎症反应。鉴于乳糜泻的症状可以通过显微镜观察十二指肠发现，莱博沃医生与他的同事们意识到，他们找到了将乳糜泻与幽门螺杆菌关联起来的钥匙。那些携带有幽门螺杆菌的人们患有乳糜泻的比例是更高，还是更低，抑或正常呢？
由于这项研究在美国进行，幽门螺杆菌的整体比例非常低。尽管如此，它们在具有乳糜泻症状的患者里的比例只有4.4%，低于正常人的8.8%。由于研究样本的数量巨大，我们可以进一步检验来自不同州的样本情况。在样本来源的37个州里，我们都发现了同样的关系。幽门螺杆菌与乳糜泻之间这种相互依赖的关系在不同性别、不同年龄组之中都存在。这种一致性暗示着它们具有生物学上的显著意义。
有可能，乳糜泻疾病的增加是因为那些控制着过敏反应的微生物在消失。胃部细菌（幽门螺杆菌）以及某些肠道细菌（那些对甲硝唑或者其他抗生素敏感的细菌）可能对抑制乳糜泻发挥了作用。携带有幽门螺杆菌的人仍然可能患上乳糜泻，但是可能性要更低。此外，剖宫产出生的人们患上乳糜泻的概率要更高。只有知道了这些，有朝一日，我们才能知道是哪些微生物在保护着我们。为了避免或者治疗乳糜泻，我们需要做的就是防止这些微生物的损失，或者重新引入它们。
微生物多样性丧失引起的另外一种症状称为炎症性肠道疾病（inflammatoryboweldisease, IBD），这是一种慢性、易复发的肠道综合征。炎症性肠道疾病主要体现为两种类型：溃疡性肠炎和克罗恩病。二者有部分重合之处，但是病理学特征完全不同。
溃疡性肠炎的影响局限在结肠，特别是在肠壁最表层的细胞里。患者往往会直肠出血，伴有严重的腹泻、体重减轻，以及贫血。这种疾病非常恶劣，可能会彻底摧毁患者的生活。更糟糕的是，时间久了，它们还有癌变的风险。我最好的一个朋友一直为溃疡性肠炎所苦——不过10年前，他选择了切除结肠。这是一个明智的决定。当时他的病情已经失去了控制，而且，30多年的结肠发炎大大增加了他患结肠癌的风险。现在，他体内装着一个袋子，称为“结肠瘘袋”——这替代了结肠的功能。虽然这并不理想，他自己也不介意拿它自嘲，但是他却免受了肠道疾病的苦恼。现在我们再去登山，他爬得比我还快。
克罗恩病则可能涉及整个胃肠道——某些部分成片成片地发炎，留下疤痕，这称为纤维化，进而导致小肠梗阻。虽然溃疡性肠炎很早就为人所知，克罗恩病直到1932年才由纽约的博瑞尔·克罗恩医生描述，并以他的姓来命名。是我们之前忽视掉它了呢，还是说克罗恩病到20世纪才出现？我们也不清楚它的病因为何。不过，我们知道的是，这种疾病近年来在发达国家和日渐工业化的发展中国家的发病率逐年攀升。
显然，肠道微生物参与了炎症性肠道疾病的发作——证据在于几乎所有的小鼠疾病模型都表明肠道微生物是结肠炎发生的必要条件。这些疾病时好时坏，抗生素往往都可以帮助人们度过危机。尽管如此，我们仍然不知道微生物对这些疾病是起了主要作用还是次要作用。更重要的一个问题是，为什么炎症性肠道疾病的发病率越来越高？
2011年，丹麦的一组研究人员报道了他们的研究——该研究涉及了1995～2003年在丹麦出生的577627名儿童（不含双胞胎）。他们研究了这些孩子的医疗记录，并评估他们在早年患上炎症性肠道疾病的风险。研究人员跟踪研究了这些孩子近6年，总共获得了超过300万份医疗记录。如此大规模的研究为观察小概率现象提供了机会。
其中117名儿童患上了炎症性肠道疾病。他们第一次接触医疗系统（无论是在诊所、急诊室，还是医院）的平均年龄是3岁零5个月。对于炎症性肠道疾病来说，这算非常早了，因为这种病的发病高峰往往比这要晚一些。可以预测，若是研究人员跟踪调查这些儿童更久些，发现的病例将会多得多。尽管如此，研究人员还是可以寻找相关性，甄别出这些儿童在患病之前都接触过什么。与健康的儿童相比，这些患上了炎症性肠道疾病的孩子服用过抗生素的比例要高出84%。此外，那些服用过抗生素的儿童患上克罗恩病的概率要比其他儿童高3倍。他们摄入抗生素的次数越多，患病概率越大。研究人员计算发现，每次抗生素使用都会使得患上克罗恩疾病的比例高出18%。也就是说，那些接受了7次以上抗生素使用的儿童患上克罗恩病的概率比那些没有接触过抗生素的儿童要大7倍。
这些数据令人警醒，而且与其他研究结果吻合。比如，加拿大进行的一项研究表明，出生第一年接受过抗生素的孩子比正常儿童患上哮喘的概率要高一倍。但是，你的医生什么时候告诉过你，孩子们服用抗生素会增加他们患上炎症性肠道疾病或者哮喘的风险？从来没有。不过，在最近一次关于微生物群系的学术会议上，一位与会的医生建议我们应当给所有的抗生素都加上一个黑框警示，用粗体字印在纸条上，附在处方里——该药有风险，使用需谨慎。
在本书的前面几章，我讨论过我们就哮喘所做的一些研究。一些其他症状也与哮喘相关，包括花粉症和湿疹，后者又称为特应性皮炎。花粉症包括了对多种环境因子的过敏反应，比如花粉、猫的皮垢屑、玫瑰。它也称为过敏性鼻炎，引起喷嚏或鼻窦疾病。湿疹表现为皮肤起红斑，或者皮肤干燥并起鳞癣。在儿童身上，头皮、面部、胸部往往是重灾区，但是它们也可能遍布周身。
近年来，花粉症和湿疹的发病率都急剧提高，与哮喘的增量几乎不相上下。事实上，许多一开始患有湿疹的儿童后来也患上了哮喘（即所谓的“难免得哮喘”），或者他们同时患有这三种疾病。仅在美国，目前就有数百万儿童感染了这些现代疾病。如同先前讨论过的，越来越多的证据表明，缺失幽门螺杆菌助长了这些疾病在儿童里的蔓延。不过，其他微生物的消失也可能对此产生了影响。
其他疾病的发病率同样也在增长。对坚果类过敏曾经是非常罕见的症状，但是现在，它在儿童中的发病率已经达到了2%。在1997～2008年间，确诊花生过敏的儿童的比例增长了2倍多。虽然大多数情况都比较轻微，且有误诊的可能，但过敏反应有可能会非常严重，甚至会导致猝死。食物中微量的花生残留都足以引起严重的过敏反应。这也是为什么今天的食物包装上都标明了“生产设备中可能有坚果类残留”或者“已通过无坚果认证”。坚果类过敏正在改变着世界各地数万名儿童的生活。是什么引起了这些过敏？有人认为是缺少了宠物的陪伴——我不敢苟同。
最近我开始琢磨一个可能的原因。还记得，几乎所有的抗生素都会促进养殖场动物的生长——无论它们摄入的是青霉素、四环素还是大环内酯类药物。这引起我思考，这些抗生素在我们人体内是否也或多或少发挥着类似的功能？不过，即使不同抗生素引起的效果不同，那又怎么样呢？事实上，为什么它们应当一样呢？我们知道，各大类型的抗生素对不同的微生物有不同的杀灭效果。在我们的小鼠实验里，我们持续地观察到，泰乐菌素（一种大环内酯类药物）比青霉素类的效果更强。我们之所以选择这两类药物——大环内酯类及青霉素类（这是β内酰胺类药物的一种）——正是因为它们在儿童使用的抗生素里占了80%以上。
过去，儿童使用的大环内酯类药物主要是红霉素。与青霉素类的阿莫西林相比，红霉素针对一些重要病原体的效果不够强，而且常常引起恶心、呕吐等副作用。1991年，两种新型的大环内酯类抗生素在美国上市了：克拉霉素和阿奇霉素。它俩在许多方面都要比红霉素优越，因此很快就取代了后者。阿奇霉素是长效作用药物，服用几片，药效就可以持续一周。生产商意识到了它的巨大价值，并创造了Z-pak（在中国的商品名为希舒美），几片药就可以组成一张独立的处方，足够一整个抗生素疗程。简单、有效，而且名字朗朗上口、易于识别。
在获批上市的前一年，1990年，Z-pak的使用率几乎为0。到了2010年，我能找到的最新数据表明，它的使用量已经攀升到了6000万例。目前在美国，阿奇霉素是销量最好的抗生素，甚至超过了阿莫西林。这意味着，每年平均有约1/5的美国人服用了一个疗程的阿奇霉素。
在2010年，超过1000万例的阿奇霉素开给了不到18岁的少年，其中接近200万例给了2岁以下的孩子。
作为一种发明不足25年的药物，阿奇霉素在医学界中占据了相当惊人的地位。在此期间，大量的流行病愈演愈烈。是否可能，这些新型的高效大环内酯类药物助长了这些疾病？对我来说，这只是一种直觉，但是我们的小鼠实验结果与此吻合。而且，美国疾病控制中心所作的抗生素使用分布图也令我将怀疑的目光投向了大环内酯类药物。有趣的是，大环内酯类药物的使用程度与肥胖病的地理分布相吻合——那些使用大环内酯类药物最多的州也是肥胖症发病最高的州。
此外，还有自闭症。这种病令无数家长闻之色变，而且它的发病率还在持续攀升。在1943年，当列欧·坎纳（Leo Kanner）医生第一次描述这种疾病的时候，它还非常罕见。如今，大约1.1%的儿童患有自闭症或者泛自闭症（autism spectrumdisorder, ASD）。这固然不能排除误诊的可能，但是仅仅是误诊并不足以解释自闭症大规模的增长。即使将诊断标准的差异也考虑在内，从1960年至今，这种疾病的发病率仍然增长了4倍。
自闭症的症状范围很广，程度不一。轻者不影响正常生活，重者完全无法自理。究其本质，自闭症患者大脑内的神经连接与正常人不同，因此，他们缺乏与他人交流、理解一些细微的差别及非语言信号的能力。年幼的孩子正需要这些能力来学习解读社交情境，而且随着他们进入青春期与成人期，这些技能愈发重要。自闭症患者恰恰缺乏这些能力，因此无法完成许多复杂的人际活动。
如同许多现代疾病，自闭症的肇因并不清楚。目前有许多理论试图解释自闭症病例的增多，包括食物、饮用水、空气中的毒素、孕妇接触了某些化学物质或者杀虫剂，以及父亲具有某些特定的遗传特征。但是没有人知道究竟是怎么回事——有如此之多的理论试图解释它，这本身就表明了它有多么的神秘。
我的理论依据基于如下事实：肠道微生物参与了早期的大脑发育。
你的肠道包含了1亿多个神经元——差不多与大脑中的神经元数目在同一数量级——它们或多或少地独立于大脑而运行。这些神经元组成了两张网状层，镶嵌在你的消化道的肌肉之间，参与消化道内食物的混合及运输，使消化过程得以顺利进行。尽管这些神经元的信号直接传递到你的大脑，但它们同样可以感受你肠道里的活动——通常是些简单的信号，比如是否胀气。肠壁内有丰富的神经网络通过迷走神经直接向大脑传递神经信号。最近一系列在啮齿动物中进行的研究，发现这种自下（肠道）往上（大脑）的信号传递可以影响认知发育和情绪。
作为肠道神经系统的一部分，这些神经元经常接触肠道里的微生物，它们之间有着大量的交流。大脑-肠道交互作用非常有趣——肠道中有一些细胞可以分泌一种叫作血清素（serotonin）的神经递质，而后者，就目前所知，参与了学习、情绪以及睡眠的调控。我们曾经以为血清素都是在大脑里合成、传递的，但事实上，你体内80%的血清素都是由肠道内的神经内分泌细胞合成的。而且，肠道内的细菌也与这些神经内分泌细胞有所交流——这种交流可以通过直接作用，也可以通过细菌招募的炎症细胞间接作用。这是一场生生不息的对话。肠道里的许多微生物还会合成大脑行使正常功能所必需的化合物，神经节苷脂就是其中一种——这是一种类似于碳水化合物的小分子，神经细胞用它来合成细胞膜。
现在，考虑一下儿童服用抗生素的时候发生了些什么吧。倘若那些负责合成神经节苷脂或血清素的细菌群体受到了干扰，大脑的发育也会因此受到影响。肠道微生物与肠道内壁以及大脑之间的“对话”也许仍然在继续，使用的“语言”却可能错乱了。在成人体内，这或许不是什么大问题，但若是一个大脑尚在快速发育期的新生儿或者年幼的儿童呢？我们目前尚不清楚这其中的因果关联，但是有大量的研究显示，自闭症患儿体内的血清素水平紊乱了。
我们已知抗生素影响了代谢系统（例如肥胖）及免疫系统（例如哮喘或1型糖尿病）的发育，因此，不难联想到，它们可能也同样影响了大脑复杂的发育过程。这是一个关键的研究领域，我们实验室已经开始着手这方面的研究。
微生物群系的改变与现代疾病之间有许多关联，而它与激素的关联目前仍囿于理论，尚待实验证实。抗生素影响了荷尔蒙，特别是雌激素。20世纪50年代末，口服避孕药刚开始使用的时候，人们就注意到了这种关联。那些服用避孕药的女性如果同时接受抗生素治疗，往往会大出血，月经周期也会紊乱。人们很快发现，她们的雌激素水平大大降低了。抗生素是怎么影响雌激素的呢？也许你已经猜到了：微生物参与了这个过程。
人体产生的雌激素——无论男女都会分泌雌激素，当然在女性之中含量更高——随血液进入肝脏。在肝脏里，雌激素会被修饰，这意味着肝脏细胞为它们添加了另外一种化合物，往往是一种糖类。然后，这些修饰过的雌激素被肝脏分泌到胆汁里，并随着胆汁进入了肠道。如果在肠道里没有受到任何干扰的话，这些“多余的”雌激素就会被排出体外。
不过，这些修饰之后的雌激素在经过肠道的时候可能会遇到以此维生的微生物。这些细菌可以轻易地切除掉这些糖类为自己所用，而留下未修饰的雌激素（nakedestrogen）。这样的雌激素很容易被肠道细胞吸收，因而最终又回流到肝脏。因此，肠道内雌激素的命运取决于它们是否会遇到以之维生的细菌。这些细菌是否存在便决定了雌激素的命运：要么留在体内，要么排出体外。
因此，肠道微生物的组成及代谢能力对雌激素的水平有重要影响。克劳迪娅·柏拉特尔（ClaudiaPlottel）医生和我将这些影响雌激素的微生物称为“雌性波罗蜜（estrobo-lome）”。一个重要的问题是，今天的雌性波罗蜜是否发生了变化，如果是，这是否也受到了抗生素的影响。虽然目前我们还不知道这些问题的答案，但是我们知道的事实是，女孩子月经初潮的年龄越来越早。此外，现代年轻女性的胸部比上一代的更丰满；越来越多的女性开始被不育症困扰；而且乳腺癌的比例也在增加。当然，这里的每一个事端都可能有多种因素参与导致，但是整体的雌激素代谢的变化，或者不同雌激素类型（人体内至少有15种亚型）相对比例的变化，可能是其中一项重要的因素。
至于乳腺癌，在20多年前，研究人员就鉴定出了两种人类基因的突变，BRCA1与BRCA2，它们显著地增加了乳腺癌的发病率。那些携带有一个或两个这种基因的女性发病率特别高（比其他人高出50%）。但是在BRCA阳性的女性里，1940年之后出生的人比1940年之前出生的人的发病年龄要早得多。这意味着，发生改变的是某些环境因素，而不是基因本身。此时此刻，改变了的雌性波罗蜜是否参与了这个过程尚有待证实，但是我们实验室已经开始做这方面的努力。
重申我的核心观点：在人类与体内微生物的漫长演化过程中，我们和它们作为一个整体共同发育，它们参与了我们的代谢、免疫以及认知方面的发育过程。但是目前，这些微生物却受到了前所未有的挑战。可能有人觉得我把一切都怪罪到抗生素与其他现代医学实践头上有失公允，但是，实际上，我仅仅是指出了那些在20世纪下半叶里迅速增多的疾病，以及我们同期所采取的一些医学操作。事实上，它们完全有可能都有各自独立的原因——但是，同样无法排除的是，可能有某一项原因助长了所有的疾病，使得许多人从临床沉默阶段（clinicallysilentstage）进入了明显的发病期。这就好比，一旦银行账户里存款不足，那么任何新的开支都将是透支。我相信，在儿童发育阶段微生物群系的改变是问题的关键。正如我们5年前猜想的那样，上一代人发生的改变在下一代里会引起严重的后果。
与此同时，我们正在卷入一种更加糟糕的局面——我称之为“抗生素的冬天”。这是受蕾切尔·卡森的杰作《寂静的春天》启发而做的一个类比：她预见了杀虫剂的使用引起了鸟类的灭绝，现在，我们可能正在另一条类似的轨道上滑向灾难。
注释
169这些儿童身上的胰岛细胞在2岁之前就开始消失了：1型糖尿病正在改变美国，参见：
T. H.Lipmanetal.，“Increasingincidenceoftype1diabetesin youth.TwentyyearsofthePhiladelphiaPediatricDiabetesRegistry”，DiabetesCare36[2013]：1597-1603；
欧洲的情况请参见C.C.Pattersonetal.，“Incidencetrendsfor childhoodtype1diabetesinEuropeduring1989-2003andpredicted newcases2005-2020：a multicenterprospectiveregistrationstudy”，Lancet373[2009]：2027-2033。
170以及出生后第一年里体重增加得更快的孩子：参见E.Boni-facioetal.，“Cesareansectionandinterferon-inducedhelicasegenepoly-morphismscombinetoincreasechildhoodtype1diabetesrisk”，Diabe-tes60[2011]：3300-3306；
R. M.Vineretal.，“Childhoodbody massindex（BMI），breast-feedingandriskofType1diabetes：findingsfromalongitudinalnation-albirthcohort”，DiabeticMedicine25[2008]：1056-1061；
M. Ljungkrantzetal.，“Type1 diabetes：increased heightand weightgainsinearlychildhood”，PediatricDiabetes9[2008]：50-56；
E. Hypponenetal.，“Obesity, increasedlineargrowth, andriskof type1diabetesinchildren”，DiabetesCare23[2000]：1755-1760.
在针对英国移民的经典实验中，Bodansky与他的同事发现，在新居住地（英国）出生的孩子比那些在旧居住地出生的孩子患糖尿病的概率更高（H.J.Bodanskyetal.，“Evidenceforanenvironmentaleffectintheaetiologyofinsulindependentdiabetesinatransmigratorypopula-tion”，BritishMedicalJournal304[1992]：1020-1022）。
总而言之，所有这些证据都支持环境因素导致了1型糖尿病发病率的增长，但是接触农场与此并不相关（K.Radonetal.，“Exposure tofarmingenvironmentsinearlylifeandtype1diabetes：acase-control study”，Diabetes54[2005]：3212-3216）。
170不过是否有某些因素会促进它：非肥胖性糖尿病小鼠（NOD小鼠）是一种特殊的小鼠，它们更容易患上自身免疫性糖尿病，非常类似于人类儿童中出现的1型糖尿病。患病小鼠的胰岛细胞受免疫系统介导的攻击而日趋消损。这种小鼠最初是20世纪70年代后期在日本发现（参见H.KikutaniandS.Makino，“The murineautoim-munediabetesmodel：NODandrelatedstrains”，AdvancesinImmu-nolology51[1992]：285-322）。50%～80%的雌性小鼠以及20%～40%的雄性小鼠都患了糖尿病。有趣的是，当小鼠在崭新的笼子与屋子里喂养的时候，它们患病的概率更大。而当与其他小鼠同屋同笼喂养的时候，患病率下降。这个关键可以被总结成“越脏越好”。这暗示着有些传染性因素（微生物）可以保护小鼠不患糖尿病。非肥胖性糖尿病小鼠中的性别差异与人类1型糖尿病患者中的性别差异不同，但是背后的因素尚需进一步分析。
171所以我们可以同时采取两种策略：亚丽（Ali）同我讨论过此事。虽然青少年糖尿病研究中心的经费有限，我俩一致同意我们需要同时采取间歇式抗生素处理和亚临床剂量浓度抗生素处理两种策略，双管齐下，确保成功。幸运的是，我手头还有其他来自慈善机构的可自由支配的研究经费，而且亚丽获得了HowardHughesMedicalInsti-tute的经费支持其职业发展，并且有望从青少年糖尿病研究中心获得后续经费支持。鉴于此，我告诉亚丽：“你目前的进展非常好，与其从医学院休假一年，为什么不多花点时间读个博士学位完成这项工作呢？”——这将极大地改变她的职业生涯规划。我们的谈话是在一个周五进行的。到了下周一，她已经做出了决定：“我决定就这么干了！”她的兴奋之情溢于言表。纽约大学的医学博士-哲学博士项目立即接受了她。她是一位非常出色的学生，目前已经做出了重要的发现。
173与1950年相比，患者已经增长了3倍多：乳糜泻案例越来越多，在T.Notetal.，“CeliacdiseaseriskintheUSA：highpreva-lenceofantiendomysiumantibodiesinhealthyblooddonors”，Scandina-vianJournalofGastroenterology33[1998]：494-498中，美国每250名健康的献血者里就有1人患有乳糜泻；
在J.F.Ludvigssonetal.，“Increasingincidenceofceliacdiseasein aNorthAmericanpopulation”，AmericanJournalofGastroenterology
108[2013]：818-824里，这个比例达到了1/133，如果算上相关的综合征，比例是1/56；而根据NHANES的数据，这个比例是1/141，参见A.Rubio-Tapia，“TheprevalenceofceliacdiseaseintheU-nitedStates”，American Journalof Gastroenterology 107[2012]：1538-1544。
175那些最近患上乳糜泻的人们在过去几个月里服用过抗生素的比例要高40%：参见K.Marildetal.，“Antibioticexposureandthede-velopmentofcoeliacdisease：anationwidecase-controlstudy”，BMC Gastroenterology13[2013]：109。
175这次是由哥伦比亚大学的本·莱博沃（BenLebwohl）医生领衔：参见B.Lebwohletal.，“Decreasedriskofceliacdiseaseinpa-tients with Helicobacter pylori colonization”，American Journalof Epidemiology178[2013]：1721-1730。
176剖宫产出生的人们患上乳糜泻的概率要更高：参见K.Marildetal.，“Pregnancyoutcomeandriskofceliacdiseaseinoff-spring：a nationwide case-control study”，Gastroenterology 142[2012]：39-45。
178出生第一年接受过抗生素的孩子比正常儿童患上哮喘的概率要高一倍：参见A.L.Kozyrskyjetal.，“Increasedriskofchildhood asthmafromantibioticuseinearlylife”，Chest131[2007]：1753-1759。
179儿童中的发病率已经达到了2%：参见S.H.Sichereretal.，“USprevalenceofself-reportedpeanut, treenut, andsesameallergy：Il-yearfollow-up”，JournalofAllergyandClinicalImmunology125[2010]：1322-1326。
180我能找到的最新数据：参见L.Hicksetal.，“USoutpatient antibioticprescribing，2010”，New EnglandJournalof Medicine368[2013]：1461-1462。
180其中接近200万例给了2岁以下的孩子：参见G.Chaiet al.，“TrendsofoutpatientprescriptiondrugutilizationinUSchildren，2002-2010”，Pediatrics130[2012]：23-31。
181使用大环内酯类药物最多的州也是肥胖症发病最高的州：美国疾控中心关于大环内酯类药物的数据最初是在一次学术会议上公布的（参见L.Hicksetal.，“Antimicrobialprescriptiondatarevealwide geographicvariabilityinantimicrobialuseintheUnitedStates，2009”，presentedattheforty-eighthannualmeetingoftheInfectiousDisease SocietyofAmerica, Vancouver, Canada, October21-24，2010）。报告摘要参见这里：
https：//idsa. confex.com/idsa/2010/webprogram/Paper3571.html.
除了抗生素的总用量，科学家们也考察了大环内酯类以及氟喹诺酮类药物的使用。氟喹诺酮类药物，包括环丙沙星（ciprofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin），等等。这三份统计结果——总抗生素、大环内酯类、氟喹诺酮类药物的使用地图都与美国的整体肥胖地图非常相似。
我之所以集中于研究大环内酯类而不是氟喹诺酮类药物，原因在于前者在儿童中使用得更广。据2010年的统计，阿奇霉素是美国儿童使用的第二大类抗生素（参见G.Chaietal.，“Trendsofoutpatient prescriptiondrugutilizationin USchildren，2002-2010”，Pediatrics 130[2012]：23-31）。疾控中心的数据里没有具体区分各个州使用的分别是哪种大环内酯类药，但是考虑到阿奇霉素的销量，它可能在各个州都占了大头。疾控中心的数据还有一个容易引起误会的地方——它统计的是所有年龄段的抗生素用量，而没有具体区分老幼。因此，我们便不得而知整体的规律是否适用于儿童。但是这方面的工作急需进行。关于肥胖水平的数据来源，参见“Overweightand Obesity”（Atlanta：Centers for Disease Control，2012），accessed http：//www.cdc.gov/obesity/data/adult.html。
181大约1.1%的儿童患有自闭症或者泛自闭症：通常认为，奥地利裔的列欧·坎纳第一次对自闭症作了书面记录。当时他在约翰·霍普金斯医院开设了一个儿童精神科诊所（参见L.Kanner，“Autistic disturbancesofaffectivecontact”，NervousChild 2[1943]：217-250）。
自从该病被发现以来，有许多证据表明该病的发病率越来越高，当然，不排除其中有一部分是误诊。
参见l.Hertz-PicciottoandL.Delwiche，“Theriseinautismandthe roleofageatdiagnosis”，Epidemiology20[2009]：84-90；
C. J.Newschafferetal.，“Theepidemiologyofautism spectrum disorders”，AnnualReviewofPublicHealth28[2007]：235-258.
2014年，美国疾病预防与控制中心发布了最新的估计，约1/68的儿童患有自闭症或者泛自闭症障碍。参见http：//www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss6302a1.htm。
182可以影响认知发育情绪：在啮齿动物中的研究表明，肠道向大脑发送的神经信号与肠道微生物群落有关。
参见：Rodentstudiesofgutsignalingtothebrain, involvingthe microbiome：J.F.Cryanand T.G.Dinan，“Mind-altering microorgan-isms：theimpactofthegutmicrobiotaonbrainandbehavior”，Nature ReviewsNeuroScience13[2012]：701-712；
R. DiazHeijtzetal.，“Normalgutmicrobiotamodulatesbrainde-velopmentandbehavior”，Proceedingsofthe NationalAcademyof Sciences108[2011]：3047-3052.
182自闭症患儿体内的血清素水平紊乱了：参见D.Kiseretal.，“Review：thereciprocalinteractionbetweenserotoninandsocialbehav-ior”，Neuroscience&BiobehavioralReviews36[2012]：786-798；
以及B.O.Yildirim and J.J.L.Derksen，“Systematic review, structuralanalysisandanewtheoreticalperspectiveontheroleofsero-toninandassociatedgenesintheetiologyofpsychopathologyandsociop-athy”，Neuroscience&Biobehavioral Reviews 37[2013]：1254-1296。
183对雌激素的水平有重要影响：我们对这一论题作过综述（C.S.Plotteland M.J.Blaser，“Microbiomeand malignancy”，Cell Host&Microbe10[2011]：324-335），涉及了许多原创性科研文章。
184发生改变的是某些环境因素，而不是基因本身：参见M.C.Kingetal.，“Breastandovariancancerrisksduetoinheritedmu-tationsinBRCA1andBRCA2”，Science302[2003]：643-646。据美国国立癌症研究所的资料，约12%的美国妇女在人生的某个阶段会患上乳腺癌。但是在BRCA1基因突变的女性里，70岁之前患此病的比例会高达55%～65%；而BRCA2基因突变的女性里，该比例是45%。卵巢癌更加少见，但是BRCA突变同样会增加它的发病率。人群之中卵巢癌的平均比例是1.4%，BRCA1基因突变的女性患病的比例是39%，BRCA2基因突变的女性患病的比例是11%～17%。Mary ClaireKing博士是BRCA1基因的发现者之一，而且一直是该研究领域的先驱。在她2003年为Science杂志写的综述里，她统计了携带有BRCA基因突变的女性在不同的年龄会患上乳腺癌的概率。不过，令我格外吃惊的是，1940年之后出生的女性罹患乳腺癌的平均年龄更低。1940年之后出生且携带BRCA1或BRCA2突变的女性比1940年前出生的女性患乳腺癌的概率要高得多，而且不管在哪个年龄段都是如此。尽管目前还没有人进行过细致完整的遗传学分析，但这些数据暗示着环境因素加剧了基因突变带来的患病风险。
184正如我们5年前猜想的那样：参见M.J.Blaserand S.Falkow，“Whataretheconsequencesofthedisappearinghuman mi-crobiota？”NatureReviewsMicrobiology7[2009]：887-894。
184蕾切尔·卡森的杰作《寂静的春天》：RachelCarson, Silent Spring（New York：HoughtonMifflin，1962）。我13岁的时候读到了这本书，它极大地影响了我对人与地球之间关系的思考。
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