抗生素的冬天

佩姬·利利斯（PeggyLillis）是一位土生土长的纽约市布鲁克林区人。为了照顾两个儿子，56岁的她曾经做过许多工作，有时甚至身兼两职。在过去几年里，她是一名幼儿园教师，在学生和家长中口碑特别好。2010年3月底，佩姬做了一次小规模的牙部手术。然而，到了4月中旬，她竟去世了。

去看牙医的时候，佩姬领到了疗程为一周的克林霉素（clindamycin），这是用来防止口腔感染的常用抗生素。到了周末，她就开始腹泻。由于每天在工作中与许多小孩子打交道，佩姬以为她被传染上的是“肠胃型感冒”，因此在家里休养。但是腹泻持续了四天都不见好转，到了周末，她联系了医生。医生给她安排了下周二去看肠胃方面的专家。但是到了下周二，佩姬已经非常虚弱，以致无法下床，她的家人叫了救护车。当护理人员抵达她家的时候，她已经陷入了重度昏迷。

在医院里，通过结肠镜检查，医生发现了佩姬患有严重的感染，罪魁祸首是一种厌氧生长的细菌，叫作艰难梭状芽孢杆菌（Clostridiumdifficile，通常简写为C.diff）。这种细菌在健康人的结肠里也有分布，但是数量非常之低。通常情况下，它们都在忙活自己的事，并不打扰我们。但是如果肠道里的微生物比例失调，比如因为抗生素的使用而导致其他细菌数目锐减的时候，艰难梭状芽孢杆菌就会泛滥，引起严重的后果。在一个失衡的结肠里，艰难梭状芽孢杆菌如野火一般蔓延，它每12分钟就可以繁殖一代，几个小时之内就能占领肠道。艰难梭状芽孢杆菌可以分泌出两三种毒素，诱骗结肠内壁的上皮细胞为它服务。这帮助了细菌的生存，却严重伤害了人类细胞。当这些毒素喷涌而出的时候，结肠就被打成了筛子。

没人知道佩姬是从哪里染上艰难梭状芽孢杆菌的。也许她身上本来就有，也许是从身边的人那里传染来的。许多医院的病人从其他病人身上或者从医护工作者的手上染上了这些细菌，但是佩姬之前并没有住院。如果你的结肠是健康的话，艰难梭状芽孢杆菌会被肠道内的正常菌群抑制住。

然而，佩姬摄入的抗生素损害了她体内的正常菌群，艰难梭状芽孢杆菌迅速繁殖，这大大伤害了她的结肠壁。于是，人体排泄物从肠壁的破损处泄漏到了本来无菌的区域，她受到了感染，进而引发了高热。讽刺的是，为了清除这些感染，医生对她使用了更多的抗生素。当这些治疗都不见效的时候，她的医生用了最后一招，将她带进了手术室，进行了结肠切除手术。尽管人们做出了种种努力，佩姬还是在医院去世了——两周之前她刚刚做了牙部手术，一周之前她刚刚患病。一个如此健康、充满活力的女性怎么可能凋谢得如此之快？

50多年前，人们就知道了使用抗生素只会引起腹泻。直到20世纪70年代后期，人们才意识到艰难梭状芽孢杆菌是主要致病原，而且大多数案例发生在已经住院的病人身上。这是有道理的，因为这些患者接触到抗生素的比例更高。此外，艰难梭状芽孢杆菌形成的孢子会散布到空气里。因此，在患者集中的医院里，到处都可能感染上艰难梭状芽孢杆菌。检测表明，医院里往往都有一种主要的艰难梭状芽孢杆菌，但有时候有好几种菌株。不过，大多数艰难梭状芽孢杆菌都对抗生素敏感，使用一次抗生素足以抑制它们引起的感染。

但是，一个疗程的抗生素只能控制不到1/3的细菌，缓过气的细菌会卷土重来。即使再次使用抗生素治疗，它们仍然会东山再起。这种拉锯战可以反复发生30多次，非常消耗精力，患者在日复一日的折磨中憔悴死去。幸运的是，人们现在找到了新的办法来解决复发的问题，稍后我会谈到。

为什么复发如此常见？这很好理解——只要被抗生素摧毁的肠道生态系统没有恢复正常，在满地疮痍之中，这些梭状芽孢杆菌会迅速繁殖，轻易地纠集起来。而使用更多的抗生素只会雪上加霜。人们应当庆幸的是在另外2/3的患者身上没有看到疾病复发。

在20世纪90年代，医院里采取了更好的控制感染措施，比如医护工作人员勤洗手、勤拖地板、隔离重度腹泻患者，梭状芽孢杆菌的感染率因此大大降低。但是，问题并没有彻底解决。

在过去的十多年里，和从前相比，现在的病情越来越严重了。化学药物固然有效，但是它们也带来了许多副作用。患者可以接受更加复杂的外科手术而不至于丧命，但是恢复的过程越来越长。移植手术挽救了许多人的生命，但是因为需要持续使用免疫抑制类药物，病人的免疫力受损，反而更容易被其他细菌或病毒感染。结果，越来越多的病人摄入了越来越多不同类型的药物，包括抑制胃酸及肠道蠕动的药物，当然，还有各式各样的抗生素，各种各样的用药方式——或单独使用，或配伍使用，或同时服用，或先后服用。

最近，一项研究调查了200多万住院的成年患者的抗生素使用状况。研究人员发现，这些患者使用最常见的50种抗菌药物的频率竟达到了77.6%。换句话说，平均而言，在住院的每10天里，病人近8天都在使用这些抗菌药物。这个数字包括了进行常规检查的人，比如定期体检——我们常常不会想到抗生素在这里也能派上用场。如此大规模的使用抗生素必然对我们的微生物群系产生某种影响，我们确实也发现了这一点。

大约十年前，艰难梭状芽孢杆菌的毒性变得更强，更多的人因此而丧生——这到底是怎么回事？分析表明，这些菌株发生了变异——毒素蛋白基因上游的一段DNA不见了，这些细菌因此可以分泌出更多的毒素蛋白，破坏力也更强。

更加令我震惊的是，虽然这些菌株缺失的是不同的DNA片段，但是它们都能分泌出更多的毒素。在生物学家看来，这意味着：艰难梭状芽孢杆菌经受着非常强的选择压力，而且高毒性菌株比普通菌株更适应新环境。由于这几株细菌几乎同一时间段出现，我们将怀疑的目光转向了某种共同的环境因素。这些高毒性菌株分布在欧洲和北美，这暗示着发达国家里的医院环境可能是一个致病因素。医院确实是危险的地方。

我们没有预料到的是艰难梭状芽孢杆菌在人群中间传播得如此之快。许多没有住院的人，比如佩姬·利利斯，也得了这种病，并因此死去。艰难梭状芽孢杆菌如同脱缰的野马，逃出了医院的束缚，逃逸到了人群里。这些菌株，跟着它们的宿主，随着国际航班漂洋过海，在新的疆域里落地生根——才不在乎什么国境、护照、签证。在美国，每年因感染艰难梭状芽孢杆菌而住院的人不低于25万，其中1.4万人因此死亡。

同样的事情也发生在抗甲氧西林金黄色葡萄球菌上。这种耐受抗生素的金黄色葡萄球菌造成了许多人死亡，包括前面提到过的两位橄榄球选手的故事。20年前，抗甲氧西林金黄色葡萄球菌几乎只在医院里出现，比如那位职业橄榄球选手正是因为膝盖手术而感染上了它们。但是现在，即使是没有去过医院的人，比如那位年轻的高中橄榄球选手，也受到了感染。更多的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌正在出现。这两种危机——艰难梭状芽孢杆菌及抗甲氧西林金黄色葡萄球菌——表现出类似的特征，而且几乎在同一时间段出现，这暗示着人类的微生物生态环境发生了巨变。

这些故事令人不寒而栗。然而更加不幸的是，它们昭示着更大危机的到来。这些病原体从它们“天然”的保护区——医院里，传播到了更多的人群之中，甚至漂洋过海，蔓延至全球。这是对人类健康的重大威胁，我们必须马上采取行动，阻止它们的传播。

2013年9月，美国疾病控制与预防中心发布了一项里程碑式的报告，首次综述了美国耐药细菌的整体分布状况。根据细菌的危险程度，该报告对18株细菌进行了排名，并将前三甲列为“紧急”。排在这份清单首位的是一类称为抗碳青霉烯类肠杆菌属细菌（carbapenem-resistantenterobacteri-aceae，简称为CRE）。这种细菌的致死率极高，而且对几乎所有的抗生素都有耐药性。此外，这种细菌还可以通过微生物特有的进化方式——水平基因转移——将耐药性基因传播给其他细菌。目前，美国44个州的医院里都发现了这种细菌。艰难梭状芽孢杆菌及耐药性淋病致病菌分别是第二、第三位。抗甲氧西林金黄色葡萄球菌被列为“危险”，每年引起8万例感染，1.1万人死亡。

美国疾控中心主任，汤姆·弗里登医生（Dr.Tom Frieden）警告说：“耐药细菌分布在人群的每个角落，包括每一所医院，每一个诊所。在美国，每年至少有200万人感染上这些耐药细菌，2.3万人因此失去生命。这就是目前的状况，这些细菌战胜了我们最好的抗生素。”在谈到因抗生素滥用而招致的“灾难性后果”的时候，他补充道：“在接下来的几个月乃至几年里，对于那些患上致命性感染的病人，我们可能会陷入无药可用的境地。”

在落基山上，我们有一间小屋。它坐落在崇山峻岭之间，周围是开阔的山谷。这片山脉海拔较高，一年到头有9个多月的时间都是白雪皑皑，即使在盛夏也有零星的冰雪残留。山上的树木郁郁葱葱，越往上走越发稀疏，到了山顶几乎全是巨石。这是一片雄伟的山地，层峦叠嶂，似乎与天地齐寿。

不久之前，这片森林还非常茂密，长满了各种不同年龄的树木，生机勃勃。挺拔的柏树有60多米高，仿佛一支支长矛直刺天空，周围是枞树、蓝云杉和成片的白杨。目力所及，到处都有新生的树苗伸出枝干，它们的枝条上还是柔软嫩绿的松针。

大约10年之前，一种松甲虫入侵了这个山谷。当然，很可能它一直都生活在这里，只是一直受制于冬天的酷寒而没有泛滥。现在，随着气候变暖，它们终于得势，于是吞噬了整片森林。九成的树木都死掉了，只等待着被一场野火烧为灰烬。

落基山脉上发生的这些事情与本书描述的“消失的微生物假说”有着惊人的相似性——前者可以视为后者的一个隐喻。如同松甲虫，人类的病原体时时刻刻都环绕在我们身边，但是它们的传播却取决于特定的条件。比如，它们在个体之间是否易于传播？它们在宿主里的密度如何，宿主有多么易感？整个人群有多么健康？当人体里的整个微环境发生变化的时候，微生物的多样性丧失的时候，会有什么后果？如果失去的是“关键物种”，情况又会如何？

20世纪50年代早期，人们还没有发现艰难梭状芽孢杆菌与抗生素使用引起腹泻之间的关联。那个时候，玛乔丽·伯浩夫（Marjorie Bohnhoff）与C.菲利普·米勒（C.Phillip Miller）进行了一系列实验来研究肠道微生物群落——当时的术语还叫“正常菌群”（NormalFlora）——在抵御致病细菌中的作用。他们的假设是肠道微生物群落起着保护作用。他们给小鼠喂食肠炎沙门菌，这是一种会感染小鼠与人类的病原体。当他们将细菌喂给正常小鼠的时候，需要10万个细菌才可以感染一半的小鼠。但是，如果先让小鼠口服摄入一次链霉素，隔几天再喂以沙门菌，这次仅仅需要3个细菌就足以感染它们。这不是10%或者20%的差别——这是3万倍的区别。微生物世界就是这么神奇。

米勒与他的同事们又做了进一步的研究，发现这种效果不仅仅局限于链霉素。其他的抗生素，包括青霉素也会引起这种效果。即使是抗生素使用数周之后，这些动物依然很容易被少量微生物感染。在这之后的60多年里，许多研究人员都证实并拓展了他们的发现。在小鼠身上，接触任何一种抗生素都会使它们更容易被细菌感染，有时甚至会丧命。那么，在人类中是否也会发生同样的情况呢？

1985年，芝加哥暴发了一次严重的沙门菌感染。超过16万人生病，数人丧命。这种在局地暴发的大规模疾病是什么原因造成的呢？一般来说，无非是水源或牛奶出了问题。芝加哥市政供水有着严格的管理措施，它受污染的可能性不大。此外，有些病人根本不住在城市——他们生活在郊区，那里有着独立的供水系统。

于是，怀疑的目光转向了牛奶——细致的检查证明，情况确实如此。一家连锁超市里出售的广受欢迎的“超市优选”牛奶成为重点怀疑对象。几天之内，人们就查明了这种牛奶正是沙门菌暴发的源头，而这些牛奶都来自同一家奶制品加工厂。该工厂由于这桩重大公共安全事故被告上法庭，我作为受害者委派的专家造访过它们的生产车间。长达数千米的供料管道在其中穿梭，汇合到巨大的奶罐。每周的产奶量达到了378万升。

不过，与本书主题最相关的一个插曲在于，当时美国卫生部研究了50位受害者与50位未受感染的对照组，他们问了一个简单的问题：在生病之前的一个月里，您是否服用过抗生素？结果发现，那些在过去一个月里服用过抗生素的人比那些仅喝了牛奶但是没有服用过抗生素的人患病的概率高了5.5倍。

正如伯浩夫与米勒在几十年前的实验表明的那样，接触抗生素使得人们更易受沙门菌感染。在第十三和第十四章，我描述了间歇性抗生素处理实验：小鼠在出生之后多次服用了抗生素，最后一次是在第40天，但是我们发现，它们的肠道微生物到了第100多天仍然没有复原。

芝加哥居民不能指望医生告诉他们服用抗生素会增加细菌感染，特别是沙门菌感染的风险。那么其他的医药卫生职业者是否会告诉你呢？不会。但是，因抗生素使用而更容易受到新的感染却是一个潜在后果。

这里，我们不妨来讨论一个贯穿本书的核心问题：抗生素的使用是如何长期影响我们的肠道微生物？在过去，我们依赖于“指示性”微生物来识别整体的微生物种群。比如，我们利用地面水体中的大肠埃希菌来指示大范围的粪便污染。

2001年，我在瑞典的同仁及好友拉尔斯·英格斯朱安德（LarsEngstrand）医生邀请我参与了一项研究——抗生素的使用对人类肠道与皮肤上的细菌有何影响。我们利用易于培养的两种常见细菌作指示菌——粪肠球菌（Enterococcus fecalis）作为肠道微生物的指示菌，表皮葡萄球菌（Staph-ylococcusepidermidis）作为皮肤的指示菌。我们试图回答的问题是：摄入大环内酯类抗生素是否会导致身体其他部位的耐药性菌株增加？我们选择了克拉霉素作为代表进行研究，因为它是治疗幽门螺杆菌常用的药物。

不幸的是，实验结果是肯定的。在受试对象接触抗生素之前，他们身上只有很少量的耐受大环内酯类的粪肠球菌及表皮葡萄球菌，含量与对照组相当。当受试组接受了抗生素之后，情况变得明显不同了。很快，无论是在肠道内还是在皮肤上，耐受大环内酯类药物的细菌的数量都有所上升，而对照组却没有什么变化。

不过，我们关心的主要问题是，抗生素摄入停止之后，由它引起的耐药细菌的增加会持续多久。结果也令人警醒。对于接受了抗生素的受试组，我们在3年之后仍然可以检测到耐药的粪肠球菌，4年之后仍然可以检测到耐药的表皮葡萄球菌——我们的实验到此就结束了，所以我们并不知道在这之后这些耐药细菌是否依然活着。一周的抗生素处理留下的耐药细菌居然可以存留多年，而且是在离抗生素的靶标那么远的身体部位——这着实令人震惊。

我们还想探究的是，在实验之初与3年之后，细菌是否一样？它们有没有被同一菌种里新的菌株替代？利用DNA指纹技术，我们发现，在实验之初，每个对照组都有好几株不同的粪肠球菌，这些在3年之后依然存在。不过，在接受了抗生素的实验组，原有的菌株消失了，新的菌株出现了。在为期3年的研究里，新的DNA指纹不断出现。这也就是说，我们不仅在选择耐药细菌（它们会残留于体内或体表），同时也破坏了原有的粪肠球菌种群。我们无法确定的是，这些新的菌株是一直就作为少数派存在，还是新近获得的——无论如何，一周的抗生素使用对我们体内“指示性”微生物中特定菌株的稳定性留下了长期的、意料之外的影响。

不过，我们的研究无法回答这种改变是否一定导致疾病。即使确实有影响，我推测，对大多数人、在大多数情况下影响也不大。但我们不知道对数以亿计的人所使用的数十亿份抗生素的累积作用。广泛的治疗当然提高了耐药基因的总量，包括那些从我们体内的友好微生物“跳跃”到病原体里的基因。但是，对小鼠喂食沙门菌的实验、芝加哥暴发的沙门菌疫情与最近日渐流行的艰难梭状芽孢杆菌都表明，抗生素治疗使得我们对病原体更加敏感。这是我们改变了体内生态系统带来的另一个隐患。

事到如今，我们可以很清楚地看到，即使是短时间抗生素的使用都足以对我们体内的微生物带来长久的影响。这种影响是否可以消除？我们不得而知，虽然长期以来人们愿意相信是这样。但这并不仅仅是我唯一的忧虑。我还担心，我们体内的某些微生物——即“偶发性微生物”——可能会一起消失。

最新的研究显示，在人体内的微生物中，少数几种数量特别巨大，除此之外，还有种类繁多的其他微生物，但数目稀少。举例来说，你的结肠里可能携带着数万亿个类杆菌，而只有上千个乃至更少的其他微生物。我们不清楚它们有多么稀少，以及它们是谁。想一想，如果你体内只有50～60个这种类型的细菌，要在数以百万计的肠道细菌中发现它们就是一件非常困难的事情。

这种情形让我想起了儿童漫画《寻找瓦尔多》，里面有许许多多的人在忙着工作、嬉戏。而我们的主人公瓦尔多就藏在人群之中。孩子们的任务是找到瓦尔多。如果瓦尔多是这种稀有的微生物，而且已经消失了，那么除非我们专门寻找它，否则我们可能根本不会注意到它已经不见了。当我们摄入了广谱抗生素的时候，我们有可能已经不知不觉地将这些稀有微生物消灭掉了。关键在于，一旦种群降为零，它就再也不会反弹回来了。对宿主而言，这种微生物就灭绝了。

也许有人会问，为什么我们这么在乎这些稀有的微生物呢？当然，少了一两个微不足道的物种也许没有什么大碍，但是，微生物有着强大的生命力，即使是小规模的群体，比如说几百个细菌，也完全可能在一周之内就剧增到上百亿乃至更多。引起它们剧增的原因可能是你摄入了某种从前未曾尝试过的特殊食物，而只有这些细菌拥有能够消化它们的酶。由于有了新的专属食物资源，这些稀有的微生物迅速繁殖，马上就增长了100万倍。这种增长对你可能是有好处的，因为这些微生物从新的食物中捕获的一部分能量可能会进入你的血液。在漫长的人类历史中，食物基本上都是短缺的，因此，人们往往需要探索未知的动植物以获得更多能量。在这种情况下，拥有一个更大的酶资源库对探索更广泛的食物是有益的。而为我们提供这些酶资源的，正是我们体内的微生物。

现在，试想一下，假如这些稀有微生物消失了，会发生什么？这些世代传承的微生物与人类协同演化了20多万年，有可能它们无关紧要。当然，也有可能，它们属于“偶发性微生物”，你携带着它们，平生用不上，但关键时刻却离不了它。就像包裹里装着一双带钉子的登山鞋，当你穿越冰川的时候它们很有用处，其他时候却是个累赘。又或者，就像从祖母那里继承下来的婚纱，精美无比但只是偶尔用之。缺失了这些偶发性微生物平时也许看不出来有什么后果，但是当你穿越冰川或者准备婚礼的时候就捉襟见肘了。

另外一种可能性是，你只在生命的某个阶段需要它们，好比阁楼里的一根拐杖，等你年迈之后它才有用武之地。在一定意义上，失去了偶发性微生物意味着失去了多样性。假设爱荷华州种的都是同一种高产的玉米。在一段时间，一切都欣欣向荣，玉米都大丰收。但是如果出现了某种病原体，比如专门针对这一高产品种的玉米枯萎病，那么，这种病原体将轻而易举地感染爱荷华州的玉米地。不出几个星期，玉米就会大片大片地死亡，满眼的丰收景象就会变成遍地的饥荒。多样性的降低会使一个社群更容易被外来病原体入侵。如同在松甲虫与艰难梭状芽孢杆菌的例子里看到的，病原体总是存在着的，而且新的病原体还会源源不断地涌现。

局部暴发的流行病也会传染到世界各地。大流感就是一个很好的例子。2009年，人们从墨西哥发现了一株新型流感病毒。几天后，美国的加利福尼亚州和得克萨斯州就有人病倒了。又过了几天，纽约市也有人得病了。几周之内，这种流感就传遍了整个美国以及世界各地。幸运的是，这株病毒并不是特别的要命——考虑到有数千万的人受感染，它的死亡率并不高，但依然造成了数千人死亡。如果这种病毒更加恶劣一些，比如1918～1919年间的大流感，那么死亡人数将以百万计。我们同样记得2002年暴发的SARS病毒，就是由动物（可能是蝙蝠）传染到人类的。幸运的是，这种病毒在人与人之间传播的效率不高。它在亚洲造成了极大的危害，但很快就销声匿迹。美国躲过一劫。

越来越小的“地球村”导致我们对病原体的抵抗力越来越差，而这一切正好伴随着我们体内世代传承的微生物“防御系统”的消失而发生。这些因素共同导致了疾病的蔓延，无论是局部的沙门菌或者大肠埃希菌的暴发，或者潜在的全球性瘟疫。这种局势发展下去会导致什么后果，殊难预料。不过好在我们有先例可循。14世纪，黑死病肆虐欧洲。我们至今仍未彻底阐明它的起因。但是，啮齿动物种群的变化是其中一环，另外一环是过于拥挤且肮脏的城镇，这正是滋生鼠疫的温床。在4年的时间里，黑死病吞噬了大约2500万人，相当于欧洲1/3的人口。

最近，艾滋病从黑猩猩传染到人类之后，在世界范围内已经影响了1亿多人。艾滋病固然危险，但是这种疾病并不会像流感那样通过空气就可以在人与人之间传播，因此，就传播速度而言，它没有那些容易快速流行的疾病那么可怕。

比起过去，我更感兴趣的是未来。在人群聚集之处，瘟疫是不可避免的。这意味着，当全球人口有70多亿，每年新增8000万人——差不多是当前德国人口的总量，于是，问题就成了：下一场大瘟疫会是什么？什么时候发生？谁将首当其冲？公共卫生方面，人们会一如既往不遗余力地降低损失，但是我们仍然有可能招架不住未来的瘟疫。1918～1919年间的大流感夺去了数千万人的性命。要知道，当时我们还没有如此普及的全球航班与各种便捷的交通工具。放在今天，全球众多的人口都可能会被感染，而且由于内在的微生物生态系统已被破坏，我们的免疫力也有所降低——我们比以往任何时刻都更脆弱。

在全球气候变化与肠道微生物改变之间，我发现了许多类似之处。现代流行病，包括哮喘、各种过敏症、肥胖以及代谢紊乱都不是简单的疾病，而是内在变化的外在表现。我们可以从许多方面看到这个问题：一个孩子身体里的微生物生态系统改变了、免疫力降低了，这时，一个不算凶险的病原体都可能会破坏孩子的胰腺，并导致青少年糖尿病。再举一个例子，有些儿童对花生或者谷蛋白过敏。固然，这些食物直到近7000多年才成为人类食谱的一部分，但是，正是由于体内的微生物和免疫系统在发育中发生了改变，儿童对花生或者谷蛋白才产生了急性过敏症。就像愈来愈糟糕的飓风季——它们本身已经够麻烦的了，但是，它们只是反映了更大尺度上的生态失衡。

有可能，某种潜在的致命性突变细菌此时此刻正生活在某种动物体内，躲在世界的某个角落。它甚至可能已经获得了更强的传播性。未来，它可能会误打误撞地潜伏进入农场里某种高密度饲养的动物，从而来到我们身边。也许它们会跃迁到某种中间宿主里，或者干脆直接进入人体。无论如何，暴风雨随时会到来。

幸运的是，大自然已经为我们人类提供了堤坝——我们体内多种多样的微生物，携带着2000多万个基因帮助我们抵御疾病。它们是游击战士，保护着我们的生命安全——前提是我们同样也要保护它们。不过，最近的研究显示，一些正常人已经失去了体内15%～40%的微生物多样性，随之失去的还有这些微生物的基因。

这是我们遭遇过的最危险的局面：病原体带来了流行病，我们却束手无策。根据生态理论，那些微生物群系受破坏最严重的人们也是最脆弱的。假定其他条件都一样，那么，那些哮喘、肥胖及其他现代疾病的患者也最容易成为病原体的受害者。人类历史上，隔三岔五就有瘟疫暴发，而且当时还不像今天交通如此发达。遗传学研究表明，我们来自于远古人类中的一个很小的族群。他们也许经历了早期的灾变（可能与气候变化有关）幸存了下来。时至今日，虽然气候变化是当今国际社会的重大公共议题，但是它可能不是威胁我们生存的最大隐患。

我们必须及时调整策略，否则就会面临“抗生素的冬天”——这是一个更大的灾祸，可能会引起世界范围内的瘟疫，而我们却束手无策。按照种群生物学的观点，我们深陷危机之中，因为我们不再彼此隔绝，而是生活在交通如此迅捷、居民达70多亿人的“地球村”。此外，已经有数百万人的抵抗力大大降低。当瘟疫汹涌而来的时候，没有了防御的堤坝，它会像洪水一样席卷河岸，吞没我们。我们无处可逃。回头来看，我们对抗生素的滥用进一步加剧了这种危险。我之所以拉响警报，固然是出于对糖尿病及肥胖病之类的健康问题的担心，更是出于对“抗生素的冬天”这一灾难性后果的忧虑。

我们谈论过前抗生素时代与抗生素时代——如果我们不够谨慎，我们将很快进入后抗生素时代。这目前已经成了疾控中心的一个主要议题，我对此表示认同。不过，我思考这个问题的切入点稍有不同。我强调的不仅是耐药微生物泛滥导致的抗生素短缺，更是由于体内的微生物生态系统受到破坏，我们中数以百万计的人对新的病原体更加敏感。这两个问题当然紧密相连。不过，在一个越来越小、联系越来越密切的“地球村”里，后者可能是更大的灾难——它随时可能发生，而且危险系数越来越大。

注释

185一位土生土长的纽约市布鲁克林区人：佩姬·利利斯（Peg-gyLillis）的家人建立了以她命名的纪念基金会，以提高公众对艰难梭状芽孢杆菌的认识。

187最近，一项研究调查了200多万住院的成年病人的抗生素使用状况：参见R.E.Polketal.，“Measurementofadultantibacterial drugusein130UShospitals：comparisonofdefineddailydoseanddays oftherapy”，ClinicalInfectiousDiseases44[2007]：664-670。

188可以分泌出更多的毒素蛋白：参见V.G.Looetal.，“Apre-dominantlyclonalmulti-institutionaloutbreakofClostridium difficile-associateddiarrheawithhigh morbidityand mortality”，New England Journalof Medicine353[2005]：2442-2449；

以及M.Warnyetal.，“Toxinproductionbyanemergingstrainof Clostridium difficile associated with outbreaks ofsevere diseasein NorthAmericaandEurope”，Lancet366[2005]：1079-1084。

189综述了美国耐药细菌的整体分布状况：“CDCThreatReport 2013：AntibioticresistancethreatsintheUnitedStates，2013”，参见http：//www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/。

190在抵御致病细菌中的作用：在初步研究中，玛乔丽·伯浩夫与她的同事们表明，在接触了链霉素一天之后，沙门菌对小鼠的半感染量从10万个降到了3个（参见M.Bohnhoffetal.，“Effectofstrep-tomycinonsusceptibilityofintestinaltracttoexperimentalSalmonella infection”，ProceedingsoftheSocietyforExperimentalBiologyand Medicine86[1954]：132-137）。

在后续研究中，他们进一步拓展了该工作，表明了：1）青霉素与链霉素一样有效；2）它们可以使得小鼠对一种本身无法在肠道寄居的链球菌敏感；3）对肠道之外的组织注射抗生素不会产生上述效果。这暗示着肠道内的正常菌群起了保护作用，而且一旦被抗生素消灭会促进感染（参见M.BohnhoffandC.P.Miller，“Enhancedsusceptibilityto Salmonellainfectioninstreptomycin-treated mice”，JournalofInfec-tiousDiseases111[1962]：117-127）。这些研究以及相关的观察早在50年前就有了，但是它们基本上都被忽视了。

191超过16万人生病，数人丧命：参见C.Ryanetal.，“Mas-siveoutbreakofantimicrobial-resistantsalmonellosistracedtopasteur-izedmilk”，JournaloftheAmericanMedicalAssociation258[1987]：3269-3274。

192人类肠道与皮肤上的细菌：参见M.Sjölundetal.，“Long-termpersistenceofresistantEnterococcusspeciesafterantibioticstoe-radicate Helicobacter pylori”，Annals of Internal Medicine 139[2003]：483-487；

M. Sjölundetal.，“PersistenceofresistantStaphylococcusepider-midisafterasinglecourseofclarithromycin”，Emerging Infectious Diseases11[2005]：1389-1393。

表皮链球菌（Staphylococcusepidermidis）是人类皮肤上的一种常见链球菌，跟致病的金葡菌比起来，它的毒性太低了。这种细菌的数量变化可以作为皮肤环境受干扰的标志。

194除此之外，还有种类繁多的其他微生物，但每种都数目稀少：在过去的几年里，人们进行了许多基础性的研究工作，探明了人体中寄居的微生物种类及其携带的基因。

作为该领域的入门，参见C.Huttenhoweretal.，“Structure, functionanddiversityofthehealthyhuman microbiome”，Nature486[2012]：207-214；

J. Qinetal.，“Ahumangutmicrobialgenecatalogueestablishedby metagenomicsequencing”，Nature464[2010]：59-64.

198一些正常人已经失去了体内15%～40%的微生物多样性，随之失去的还有这些微生物的基因：T.Yatsunenko等研究者发现，与马拉维人或者委内瑞拉的印第安人相比，美国人体内携带的微生物种类要少15%～25%（参见T.Yatsunenkoetal.，“Humangutmicrobi-omeviewedacrossageandgeography”，Nature 486[2012]：222-227）。

LeChattlier及其同事发现，一大批欧洲人体内的微生物种类偏少。与体内微生物种类更完整的欧洲人相比，前者少了40%。这些体内微生物偏少的人更容易患上肥胖（参见E.LeChatelieretal.，“Richnessofhumangut microbiomecorrelates with metabolic mark-ers”，Nature500[2013]：541-546）。

这些数据与我们的假说“失去了微生物容易引起肥胖”相吻合（参见M.J.BlaserandS.Falkow，“Whataretheconsequencesofthe disappearing human microbiota？”Nature Reviews Microbiology 7[2009]：887-894）。不过，这些数据并没有澄清何为因，何为果。