药物新剂型发展的动力

（一）临床用药的需要

1．药物生物利用度低　溶解度差，吸收不好，首过效应大。

2．不良反应严重　红霉素、非甾体抗炎药。

3．其他　长期频繁用药不方便，服用及携带不便。

（二）新药研制成本高、周期长

世界每年首次上市的新药一般不超过50个，从选题到研发成功，平均每个新药耗时10年左右，耗资由20世纪80年代的约7　000万美元增长到90年代末的2．5亿美元以上。美国平均每个新药的研制费用都在5亿美元以上，大的制药公司，如诺华制药公司近年研发一个新药品种的投入基本都在8亿美元以上。我国药品创新研究能力较弱，90年代上市的创新药物仅2个，自1993年国家开始实施药品专利保护，化学药品仿制研究进一步受到限制。因此，充分挖掘现有治疗药物的潜力，通过剂型改造工作提高疗效、降低毒副反应，成为新药研究的一个重点内容。

（三）新剂型的市场及价值

1．高附加值　中国医药工业产品数量位居世界前列，目前可以生产的原料药1　400多种，总产量仅次于世界第一制药大国——美国，位居世界第二。其中有300多个品种、数万吨产品出口至100多个国家和地区，是世界化学原料药主要出口国之一。然而产值仅相当于一个跨国制药公司，究其原因，除新结构化学药物的自主创新能力较低以外，另一个主要原因是制剂水平低，导致药品附加值低、市场竞争力弱、经济效益差：一是制剂品种少，我国能生产3　500多个品种的产品；而美国是我国的43倍，日本是我国的12．6倍。国外一个原料药有10种以上制剂，我国一个原料药一般仅有二三种制剂；二是制剂的附加值低，制剂与原料药销售价格比国际上为10∶1，我国约3∶1（印度是5．2∶1）。三是制剂技术（开发、研究、设计和生产加工）比较落后，部分原材料、相关原辅材料的质量不过关，大部分企业还未达到GMP（药品生产质量管理规范）的要求，在制剂的外包装装潢、方便医患者使用、贮存保管等方面也有一定差距。剂型改革一方面满足了临床用药的需要，另一方面优良的剂型可以给企业带来活力，带来市场、带来可观的经济效益。新剂型制剂附加值更高，是常规制剂的10～50倍，国外不少制药企业把新剂型的开发利用作为重点发展方向，如Merck、Glaxo、Ciba、Alza、Key等，中国的制药公司也在立足以剂型改革创新来求发展，加速新型制剂的开发进程。

2．延长专利药品的生命周期　专利药的保护期一般为15～20年，但其实一种专利药需要经临床试验等一系列复杂程序，真正上市时保护期只剩6～7年。此后，往往正好是此药物的旺销期。新型释药系统可以非常有效地延长专利即将到期的产品销售周期。最引人注目的例子是安万特公司的地尔硫控释制剂（cardizemCD）和辉瑞公司的硝苯地平控释片（procardiaXL）。

目前，欧美的非专利药市场份额已达50%左右，未来5年国内约有50多亿美元销售额的专利药到期。

（四）科学技术的进步促进新剂型的发展

1．科学技术相互渗透　科学技术的发展和学科间的相互渗透，促使药物剂型不断创新、发展和完善。时辰药理学研究证明了某些疾病发作的时辰节律性，揭开了时间性控释给药系统研究的序幕；免疫学特别是单克隆抗体技术的应用，使免疫靶向给药成为现实；基因治疗对基因异常或缺陷性疾病有重大价值，同时也给药剂学家提出一个新课题，寻找有效的基因介导系统；分子病理学所探究的疾病导致的体内化学物质是生物靶向和生物自调式给药系统设计的基础；计算机技术、纳米技术、生物技术、系统工程以及精密分析仪器和分析方法，使给药系统输药精密化、系统化、理想化。

2．药物功能性辅料创新　新的功能性辅料层出不穷是新剂型、新制剂不断创新和开发的基础。

（1）水凝胶是一类能吸收大量水分形成溶胀交联半固态的材料，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素（HEC）、羧甲基纤维素（CMC）、聚羟乙基甲基丙烯酸酯（PHEMA）、卡波姆（Carbomer）、聚乙烯醇（PVA）等。利用它们的特性制备了不同的剂型：①阻滞作用可设计缓控释药物剂型；②密度小可设计胃飘浮制剂；③粘附性强可设计生物粘附制剂；④吸水膨胀可设计分散片和挤压式或推脱式时间脉冲给药系统等。

（2）生物降解聚合物：如聚乳酸、丙交酯／乙交酯共聚物、聚氨基酸及天然蛋白质和胶原等，是一类近年来发展最快的辅料，其应用解决了微米粒、纳米粒体系注射给药和植入给药系统用后手术取出等问题。这类聚合物还可以通过选择不同聚和度或不同比例的共聚物来设计不同的缓控释速度。

Gliadel?Wafer［Guilford公司（GLFD）］是在临床上已经证明有效的，也是目前惟一已经商品化的用于治疗脑胶质瘤的缓释剂。是以PCPP-SA（poly［bis（p-carboxyphenoxy）propane］sebacic acid）为载体的卡莫司汀（BCNU）制剂，在1998年已推向市场。PCPP-SA载体是生物降解型多聚化合物，具有诸多的优点：①由于它在体内是从周边向中心以稳定的速度被降解，所以药物的释放稳定；②生物降解型多聚体能防止药物被水解破坏，保持原有活性；③多聚体的降解速度取决于PCPP和SA的比例搭配，通常，药物释放可以持续数周、数月甚至超过1年；④由于多聚体本身被降解了，所以最终没有异物留下。

3．环境敏感的材料　这些越来越受到重视，如pH敏感、温度敏感、葡萄糖敏感的材料。

（1）pH敏感材料：Eudragit、Carbopol；甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙基丙烯酸酯共聚物（MMA-MAADMA）；N-十六酰-L-高半胱氨酸（PHC）-二棕榈酸磷脂（DPPC）、PHC-双十七酰磷脂酰胆碱（DHPC）、PHC-双十七酰磷脂酰胆碱（DSPC）、聚2～乙基丙烯酸（PEAA）。

（2）温度敏感材料：羟乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）-丙烯酰基吡咯酮（APY）共聚物、N-异丙基丙烯酰胺（IPAAm）-烷甲基丙烯（BMA）酸共聚物、IPAAm-聚丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸（PMAA）-聚氧乙烯（PEO）共聚物等；DPPC、DSPC、DHPC、DPPC-PEAA。

（3）葡萄糖敏感的材料：聚原酸酯类、甲基丙烯酸酯类衍生物。