随症调控式给药系统

维持生命活动的最重要的生物系统与自然反馈系统如动态平衡的功能密切相关。例如，分泌细胞释放激素受生理周期或特定的输入信号控制，这种自然的反馈系统捕捉特异离子或生物分子，如激素（感应器功能），诱发构型改变或组成分子重排而发挥生物作用（效应器功能）。因此，将这些功能结合于聚合物材料，模仿自然的生物反馈系统，使我们制造应用于生物医药和生物化学领域的智能给药系统。具有感应功能和效应功能的聚合物材料在构建新一代的生物材料和递药系统中将发挥重要作用。

基于水凝胶的随症调控式给药系统是这一领域的研究亮点。兼具液体行为和固体行为的水凝胶有很多功能性质，比如溶胀性能、机械性能、渗透性能、表面和光学性能，使水凝胶在医药、农业、生物技术等领域有着广泛的应用前景。更重要的是水凝胶还有一个独特的性质，即根据环境的变化其体积发生急速变化，因此也被称为智能材料，同时具有感应功能和效应功能。它们在设计智能型生物材料和自调式给药系统中有着非常广泛的应用，诸如开关、感应器、机械化学触发器、特殊的分离系统、生物反应器，以及人工肌肉等。

器官必须对某些特殊分子的出现以及诸如pH和温度等生化改变发生反应才能维持生命。温度和pH是调控智能系统中应用得最为广泛的激发信号。新一代的生物材料和递药系统将要求能够识别特定生物分子并对它们做出响应。例如，在葡萄糖存在时能够发生溶胀的葡萄糖敏感水凝胶为构建胰岛素的自调式给药系统提供了可能，该系统将能够根据血糖浓度释放必需量的胰岛素。其他智能型凝胶包括酶敏感水凝胶、抗原敏感水凝胶，以及基于碱基对互补原理的核酸敏感的水凝胶系统。尽管大多数生物分子敏感的水凝胶仍需要进一步研究，但这类材料无疑在新一代的给药系统中占据着重要的位置。

（一）葡萄糖敏感的水凝胶

目前，葡萄糖敏感的水凝胶的设计主要基于以下三个原理：

1．含有葡萄糖氧化酶（GOD）的pH敏感的水凝胶　将葡萄糖氧化酶固化在pH敏感的水凝胶中，当葡萄糖在酶的作用下转化成葡萄糖酸，溶液的pH降低，凝胶膨胀，释放胰岛素。此类研究包括：利用N，N-二乙基氨乙基甲基丙烯酸酯（DEA）和2－羟丙基甲基丙烯酸酯（HPMA）共聚物膜复合固化了葡萄糖氧化酶的聚丙烯酰胺膜，制成葡萄糖敏感的胰岛素释放系统；将葡萄糖氧化酶包裹于羟乙基甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯，并在聚合时采用相分离技术制备了多孔凝胶膜，以增加胰岛素在凝胶膨胀时的渗透性。这类含有葡萄糖氧化酶的凝胶膜在低于生理葡萄糖浓度时即对葡萄糖达到最大的反应，葡萄糖浓度继续增加不会引起凝胶的进一步变化。为了克服这个缺点，Peppas等用甲基丙烯酸（MAAc）共聚聚乙二醇－单甲基丙烯酸酯制备了聚（甲基丙烯酸－g－乙二醇）（poly（MAAc-g-EG））凝胶，凝胶在低pH时收缩，高pH时膨胀。含有葡萄糖氧化酶的poly（MAAc-g-EG）凝胶在较高的葡萄糖浓度即高血糖情况下（11．1～27．8mmol／L），由于微环境的pH下降较多，其溶胀速率低于在较低葡萄糖浓度即正常血糖（80mg／dl）时的溶胀速率。基于此设计的给药装置，在葡萄糖浓度升高时，胰岛素被挤出释放。

2．含有凝集素的水凝胶　凝集素是一类糖结合蛋白，这种糖结合特性使其在制备葡萄糖敏感材料中具有独特的地位，目前用来制备葡萄糖敏感的水凝胶是有四个结合位点的伴刀豆球蛋白A（Con A）。这方面的研究最早是由Brownlee等和Kim等完成的，其原理是：合成稳定的、具有生物活性的糖基化胰岛素，与Con A生成复合物，由于葡萄糖对Con A结合位点的竞争性结合，糖基化胰岛素能够被葡萄糖竞争取代而从复合物中释放出来。

Park等制备了根据葡萄糖浓度变化而发生溶胶－凝胶可逆相转变的水凝胶。乙烯吡咯啉酮－丙烯基葡萄糖共聚物与Con A混合，由于共聚物的糖基与Con A形成复合物而能迅速形成凝胶，加入游离葡萄糖导致凝胶发生相变，转变成溶胶状态。凝胶对葡萄糖浓度的变化是可逆的。以溶菌酶和胰岛素为模型药物的释放实验表明，药物释放明显依赖于葡萄糖的浓度。

3．含有苯硼酸的水凝胶　Kataota等用NIPAAm和苯硼酸制备了葡萄糖敏感的水凝胶，该凝胶的溶胀率对环境葡萄糖浓度十分敏感，葡萄糖浓度低于1g／L时没有胰岛素释放，但是当葡萄糖浓度达到3g／L时，胰岛素释放较快。此系统随着葡萄糖浓度的变化，成功地实现了对胰岛素释放的“开关”控制。由于在含有苯硼酸的水凝胶系统中不需要掺入任何生物大分子，此系统在制备葡萄糖敏感凝胶中有较好的应用前景。

（二）蛋白质敏感的水凝胶

1．酶敏感水凝胶　生物降解聚合物因在组织工程、递药系统中巨大的应用潜力而在生物医学领域中越来越重要了。由于一些生物降解聚合物能被特定的酶消化，因此可以用这些生物降解材料制备酶敏感的水凝胶。某些酶被用作重要的诊断信号来监测几种生理改变，特定器官的特异性酶是部位特异性递药系统中有用的信号。因此，酶敏感凝胶在酶感应器和酶敏感递药系统中有良好的应用前景。

2．抗原敏感的水凝胶　抗体由于特异性抗原的识别部位，通过多种非共价键如静电相互作用、氢键、疏水键相互作用和范德华力。这些特征与保护机体免受入侵的免疫反应相关。抗体的特异性和多样性已广泛应用于免疫分析，监测各种生物底物。抗体的这种特异性抗原识别功能是其免疫分析和构建抗原感应器的基础。

3．其他分子敏感水凝胶　脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）由四种核苷碱基组成：即腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶，这四种核苷碱基通过氢键互补配对形成双链或三链结构。利用碱基互补配对的性质可以构建核酸碱基敏感的水凝胶。