新一代三唑类抗真菌药物

目前已对氮唑类抗真菌药物作了大量的结构改造，希望发现抗菌谱更广、毒性更低、并具有较高口服生物利用度的药物，并且筛选出数个具有较好开发前景的新化合物。新研制的三唑类抗真菌药并已进入临床治疗研究或应用者有：伏立康唑（voriconazole）、普沙康唑（posaconazole）和拉夫康唑（ravuconazole），伏立康唑以于2001年上市，后两者在Ⅲ期临床试验中。

（一）伏立康唑

伏立康唑（voriconazole）由Pfizer公司开发的新型广谱三唑类抗真菌新药，大量的临床研究数据证明，它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。其化学结构与氟康唑类似，即用氟嘧啶基取代了氟康唑中的三唑环部分，并增加了一个α－甲基，使该药对靶酶的亲和力提高，并增强了药物的抗真菌活性。

1．抗菌作用　伏立康唑有广谱抗真菌作用，对条件致病真菌如曲真菌、念珠菌属、隐球菌属，地方性致病真菌如皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、组织荚膜细胞质菌，常见皮肤真菌如发癣菌、微孢子菌属及其他如镰刀菌属、毛孢子菌属等均具良好作用。本品对曲霉属有杀菌作用，MIC为0．19～0．58mg／L，对隐球菌属和念珠菌属的作用优于氟康唑。在伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B的对比研究中发现，伏立康唑具有更广的抗菌谱，它对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑。本品与氟康唑和伊曲康唑有一定程度交叉耐药。

2．作用机制　为选择性作用于真菌依赖P450的去甲基酶，抑制细胞膜中麦角固醇的生物合成。

3．药代动力学　伏立康唑口服吸收迅速，生物利用度90%，蛋白结合率58%，多剂给药后体内有一定蓄积。本品主要在肝脏代谢，尿中排出78%～88%，其中原型药＜5%。

4．临床应用　本品适用于侵袭性曲菌病或足放线病菌属、镰刀菌属所致严重感染患者经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者。

5．不良反应　本品不良反应少，偶见视力障碍、如视力模糊、畏光、色觉异常等，但为一过性，可恢复。其他为发热、皮疹、肝脏损害、胃肠道反应等。肾功能减退者（肌酐清除率＜50ml／min）不宜用注射剂，因其中赋性剂经肾排泄。治疗中应监测肝、肾功能，严重肝功能减退者减量。因本品主要在肝内代谢，可能与多种药物发生相互作用，用药时须注意。

（二）普沙康唑

普沙康唑（posaconazole，SCH　56592）是由Schering plough公司开发的新型广谱抗真菌药。普沙康唑是伊曲康唑的结构类似物，通过抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶起作用。普沙康唑对念珠菌、新型隐球菌、曲真菌等多种真菌具有较好活性，对两性霉素B、伊曲康唑或伏立康唑耐药的曲霉仍有效，但对克柔及光滑念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差。本品对念珠菌属为抑菌剂，对新型隐球菌和曲真菌属具杀菌作用，其作用优于棘白菌素类（echinocandins）。在体外真菌易患性对比研究中发现，大多数真菌的活性要高于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。

（三）拉夫康唑

拉夫康唑（ravuconazole，BMS　207147）是由日本Eisai公司发明的新型三唑类抗真菌药物，目前刚开始Ⅰ期临床。拉夫康唑对多种致病真菌具有较高活性。在大范围的对比研究中发现，拉夫康唑对念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑，并且对氟康唑耐药的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌等具有较高活性。拉夫康唑对烟曲真菌的活性与两性霉素B相当，但要高于伊曲康唑，目前还没有发现对拉夫康唑耐受的烟曲真菌株。拉夫康唑详细的药效、药物动力学数据正在研究之中。

（四）Syn2869

Syn2869是由Synphar公司发现的新型三唑类抗真菌药物。Syn2869可口服，对多种致病真菌具有体外和体内活性。对临床分离的酵母菌和丛霉科菌株的抗菌实验结果表明，Syn2869的活性与伊曲康唑和两性霉素B类似，并优于氟康唑。目前正对Syn2869进行进一步的临床前研究，以确定其是否有价值进行开发。

（五）TAK　187

TAK　187由日本的Takeda化学研究所发现。体外抗真菌活性测试表明，TAK　187对各种致病真菌的活性和抗菌谱均明显优于其他3个光学异构体。TAK　187对白色念珠菌和新型隐球菌的MIC值分别为0．016和0．1μg／ml，活性明显高于氟康唑。同时发现，TAK　187在小鼠血清和脑脊液中浓度较高，说明它在体内有较好的分布。