肿瘤耐药逆转剂的研究

（一）抗肿瘤药物耐药性的细胞生物学机制

1．药物的转运和摄取过程障碍

（1）甲氨蝶呤：产生耐药性的原因→主动转运过程障碍。

（2）柔红霉素：产生耐药性的原因→药物摄取障碍。

2．药物的活化障碍　氟尿嘧啶产生耐药性的原因→抗药细胞中的嘧啶磷酸核糖转移酶的活性下降，不能充分将氟尿嘧啶活化为脱氧氟脲苷酸而发挥抗癌作用。

3．药物在细胞内保留时间的改变　巯基嘌呤类药物产生耐药性的原因→由于在抗药的急性淋巴和非淋巴细胞中，碱性磷酸酶的水平升高，使得巯基嘌呤在体内的降解加速，在细胞内的保留时间缩短而达不到抗癌作用。

4．靶酶质的改变

（1）甲氨蝶呤：产生耐药性的原因→本品与癌细胞的靶酶亲和力降低，而这种亲和力与癌细胞对药物的敏感性成正比。

（2）阿糖胞苷：产生耐药性的原因→已活化的二，三磷酸化合物与耐药细胞DNA多聚酶的亲和力下降。

5．靶酶量的改变　甲氨蝶呤：产生耐药性的原因→耐甲氨蝶呤癌细胞中二氢乙酸还原酶的量明显增高。

6．甾体激素受体蛋白的改变　皮质激素类产生耐药性的原因→变性的癌细胞中受体蛋白发生变化。

（二）MDR逆转剂的研究

1．钙离子通道阻滞药　钙离子通道阻滞药是最早发现的具有逆转MDR作用的药物，这类药物主要是抑制多药耐药基因编码P糖蛋白（Pgp）的合成及活性。

如维拉帕米已用于临床，若改变结构中苯环上的甲氧基和支链第7位上的取代基可使它的心血管毒性变小，逆转MDR的作用增强。目前在它的衍生物中R-VER和nor-VER的细胞毒性最小，逆转MDR的作用最强，双氢吡啶类，如苄普地尔已进入了临床研究。PAK-200在临床研究中已非常明显的表现出能使耐药细胞株KB-C2对长春新碱的敏感性增强。且作用为苄普地尔的50倍。

2．环胞霉素类化合物　（Cs）是一族具有生物活性的次级代谢产物，目前已分离出25种以上密切相关的同系物。其中研究最多的是CsA。Cs类化合物作为一种高度亲脂类药物，能与抗肿瘤药物竞争Pgp的结合位点，从而使抗肿瘤药物的外排作用降低，提高了细胞内肿瘤药物的浓度而达到逆转耐药作用。

3．抗激素类化合物　他莫昔芬（三苯氧胺）是一种雌激素非完全拮抗药，其作为MDR逆转剂已经用于临床。另一种雌激素非完全拮抗药ICI164能完全逆转转染了mdrl基因的肺癌细胞对长春新碱的耐药；米非司酮化合作物RU486在低浓度时（1uM）就有抑制Pgp对抗癌药物的外排功能，以增加化疗药物的浓度．此外目前发现类固醇类化合物也具有逆转MDR的作用。

4．钙调蛋白抑制药　本类药物的作用机制同钙离子通道阻滞药相似．主要为吩噻嗪类化合物，如三氟拉嗪、三氟丙嗪、氯丙嗪、氟奋乃静等。其中三氟拉嗪已进入临床研究，且能够明显延长阿霉素和柔红霉素在敏感细胞中的滞留时间，并增加阿霉素的细胞毒作用。

5．表面活性剂　吐温－80，聚乙烯乙二醇（PEG）等均有不同程度的逆转MDR的作用，且体外研究中还发现具有双脂结构的表面活性剂比单脂的逆转MDR的作用强。此外脂肪酸的酸度，PEG的长度以及亲水亲油平衡值（HLB）对逆转MDR的能力均有一定影响。

6．其他

（1）如西罗莫司和大环内酯类抗生素FK506能直接与Pgp结合，改变Pgp的外排药物功能，增加柔红霉素在MDR细胞内的浓度。

（2）喹啉类化合物MS-209，当体外浓度达到3μmol／L时，可明显增加阿霉素和长春新碱对耐药细胞的毒性。

（3）精胺的聚合物Poly-SPM可以分别降低长春新碱，阿霉素，VP-16以及紫杉醇对Dx5x细胞的IC50值。