生物－化学疗法治疗肿瘤研究

生物化学疗法（bio-chemotherapy，BCT）或称化学免疫学疗法（chemo-immunotherapy，CIT）是20世纪90年代初逐渐发展起来的一个新的肿瘤治疗学分支．此法将生物免疫学疗法同传统的化学药物疗法结合起来，为肿瘤的临床研究和应用提供了一个新的渠道。

生物－化学疗法是肿瘤治疗学中的一个突破尽管曾有人提出细胞因子的抗肿瘤作用主要是通过提高宿主的免疫能力起作用（如增强NK细胞、LAK细胞和T淋巴细胞的生物活性），而几乎所有的抗肿瘤药物却都有杀伤白细胞的不良反应，故二者合用的可能性极小，但实践证明，当他们联合后不但没有相互抵消作用，反而在抗肿瘤方面起到了相加或协同作用。

生物－化学疗法应用的理论机制是非常复杂的且目前还不能定论，但二者间相辅相成的支持效应是可能存在的．如细胞因子疗法对化疗的支持，当前者使宿主的免疫能力得到改善后，正常细胞对化学药物细胞毒作用的耐受性则相应的得到了提高，或者说由于细胞因子改变了瘤细胞对药物的通透性而有助于化疗药物的渗透．同样化疗对细胞因子疗法的支持可通过化学药物对细胞的诱导作用使肿瘤的负荷降低，同时也使得肿瘤细胞对细胞因子的敏感性增强而处于最佳效应状态．此外某些化疗药物本身存在的直接的免疫调节剂功能也可以在细胞因子的调控下进一步加强。

（一）IFN生物－化学疗法

首先是IFN（interferon，干扰素）与5-FU的联合，在结直肠癌的治疗中这是一组成功的联合。有报道它对于晚期转移性结直肠癌患者有效率可达42．8%。IFN和5-FU呈协同作用的原因是，IFN能够拮抗由5-FU引起的胸腺苷酸合成酶的活性，使酶靶始终保持在易被抗代谢药抑制破坏的浓度范围内。

为了减轻IFN和5-FU联合后出现的毒副反应，也有将α－IFN与5-FU联合后再加上CF（亚叶酸）三联应用的，这样联合的目的是适当的减少5-FU和α-IFN的用量。

此外还有用α-IFN＋DDP治疗黑色素瘤；用IFN＋苯丁酸氮芥治疗非霍奇金淋巴瘤；用B-IFN＋B-顺视黄酸治疗宫颈癌；用α－IFN＋13-顺式维生素A治疗皮肤和子宫颈鳞状细胞癌等也都取得了较好的疗效。

（二）IL生物－化学疗法

以IL-2（interleukin-2，白细胞介素-2）为主的白介素细胞因子疗法在整个细胞因子疗法中占有很重要的位置，如曾有人将卡氮介、达卡巴嗪（氮烯咪胺）、DDP和他莫昔芬（ECDT疗法）与IL-2联合用于黑色素瘤的研究。ECDT疗法在黑色素瘤的治疗中可获得55%的缓解率，而联合rIL-2后有效率可达60%。

IL-2与小剂量抗肿瘤烷化剂CTX（环磷酰胺）联合应用，除能降低大剂量IL-2所致的毒性外还能产生协同的抗肿瘤效果，这与低剂量的CTX能选择性的抑制体内的Ts有关，也可能是CTX的直接抗肿瘤作用使肿瘤负荷减少从而提高了肿瘤细胞对免疫治疗的反应性。

（三）CSF生物－化学疗法

CSF（Colony-stimulating factor，集落刺激因子）是一类能够刺激和提高骨髓原始细胞，粒细胞，单核细胞等分化和增殖的糖蛋白，目前报道的有GM-CSF，G-CSF，M-CSF，multi-CSF，SCF及Epo等。CSF与化疗的联合中有报道可用于因化疗药物引起的继发性血细胞减少症。

由于GM-CSF G-CSF能够刺激原始细胞增殖，使非增殖期细胞进入增殖期，故可利用其对白细胞促分化的诱导作用而使得某些化疗药物的敏感性和有效性增强。

（四）TNF生物－化学疗法

比起其他抗肿瘤活性的细胞因子，TNF（tumor necrosis factor，肿瘤坏死因子）是细胞毒活性最强者之一。TNF还可通过活化某些免疫细胞如巨嗜细胞而呈现间接的抗肿瘤活性。

TNF作为一种BM（生物调节剂）还可增加铂类抗癌药物与热疗联合时的疗效，这是因为TNF可以干扰瘤细胞组织的血供，致使瘤组织坏死及瘤组织微循环pH下降，而肿瘤的表面坏死及低的pH条件都可以提高铂类化合物与热疗联合时对瘤细胞的毒性。

此外，TNF＋Vp-16对移植人膀胱癌裸鼠肿瘤细胞的消失，具有协同作用，TNF＋N-乙酰白消安（马利兰）单克隆抗体对荷E3肿瘤的B6CT1小鼠也具协同作用。

（五）TIL生物－化学疗法

TIL（tuor-infiltrating lymphocyte，肿瘤浸润淋巴细胞）是继LAK疗法以后又一个新的杀伤自体肿瘤细胞的免疫疗法。有报道由IL-2激活的TIL其抗癌活性是IL-2／LAK的50～100倍。用同样剂量的单纯的TIL疗法和TIL＋FCAP（5-FU，CTX，ADM，DDP）疗法，进行疗效比较，发现后者的肿瘤缓解率明显较前者高。这一结果可认为是FCAP疗法中的DDP除了直接的抗肿瘤作用外，还可抑制某些因素对TIL活性的影响，同样小剂量的CTX对抑制因素也有对抗作用。