NO释放型非甾体抗炎药的设计思想与一氧化氮合成酶（NOS）的发现及NO的生理作用的研究密不可分。1980年发现一种能使血管内皮细胞松弛的物质，称之为内皮细胞衍生松弛因子（ednotheium derived relaxing factor，EDRE）。后来通过化学和生化实验证明，EDRE是一氧化氮（NO）。进一步的研究发现，NO具有调节许多哺乳动物的细胞和组织功能的作用。在体内，NO是在NO合成酶（NOS）作用下，通过氧化L－精氨酸产生的；内源性的NO对调解生理过程和宿主的防御及免疫发挥重要作用。同时它也是炎症反应的重要调解物质；能够防止中性粒细胞黏附、迁移和抑制激活的中性粒细胞释放氧化物。NO和PGs对胃肠的细胞起着重要的保护作用，二者具有协同效应。1995年Elliott报道，NO能促进溃疡的愈合。在胃中NO发挥许多和PGs相同的作用，如刺激黏液分泌，维持黏膜的血流量等。在胃的微循环中，NO的维持黏膜血流量和防止白细胞的黏附作用，能抵消传统的NSAIDs抑制COX活性引起的PGs减少而出现的胃肠道不良反应。据此，人们将疗效确切的传统的NSAIDs与释放NO的物质通过化学键连接在一起，设计合成了能释放NO的NSAIDs，期望发挥疗效的同时能抑制NSAIDs出现的毒副反应。
一氧化氮释放剂包括硝酸酯、亚硝酸盐、S-巯基谷胱苷肽等一氧化氮供体，目前此类药物中研究较多的有NO-阿司匹林、NO-萘普生、酮洛芬硝酸丁基酯等，其化学结构见图20-2。
这类化合物在小鼠的急性和慢性炎症模型中，均呈现出与母体NSAIDs相似的抗炎和解热活性，胃肠道的不良反应小；它们镇痛效果强于母体药物。由阿司匹林衍生得到的NO aspirin（NCX-4016）也完成了I期临床试验。它具有良好的抗炎、抗血栓作用和血管保护作用，对胃肠道的损伤较Aspirin明显减少，不同于COX2选择性抑制药只用于炎症的治疗，一氧化氮释放型非甾体抗炎药有可能成为抗炎和兼有抗血栓和保护心血管作用的药物。
图20-2 一氧化氮释放型排甾体抗炎药化学结构
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