下肢动脉病变的三级预防

糖尿病下肢动脉病变(lower extremity peripheral arterial disease,LEAD)一旦诊断,临床上应给予规范化的处理。其治疗目的包括:预防全身动脉粥样硬化疾病的进展及其心血管事件的发生,预防截肢或降低截肢平面,改善间歇性跛行患者的功能状态。因此,糖尿病LEAD的规范化管理包括3个部分:即一级预防——防止或延缓LEAD的发生;二级预防——缓解症状,延缓LEAD的进展;三级预防——重建血液循环,降低截肢和心血管事件发生。由于糖尿病LEAD,尤其是严重肢体缺血患者(critical limb ischemia,CLI),治疗上十分棘手,手段有限且治疗费用较高,因此,在临床上预防胜于治疗。

1.一级预防　就是严格控制导致糖尿病患者LEAD发生的危险因素,即纠正不良的生活方式,如戒烟、控制体重,严格控制血糖、血压、血脂,如果10年心血管危险因素<10%者,不建议应用阿司匹林。血糖控制目标为餐前血糖4.4～7.2mmol/L,餐后血糖<10mmol/L,Hb A1c<7%。血压控制目标为<130/80mm Hg;血脂控制目标为低密度脂蛋白(LDL)<2.59mmol/L,这样有助于防止或延缓LEAD的发生。

2.二级预防　是在一级预防的基础上,对于10年心血管危险因素>10%的患者,建议应用小剂量阿司匹林,阿司匹林的剂量建议为每天75～100mg;同时,对患者进行运动康复锻炼指导,时间至少持续3～6个月,以及给予相应的抗血小板药物、他汀类降血脂药、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)、β受体阻滞药、血管扩张药物及抗凝血药物治疗。

3.强化步行运动　研究显示,与安慰剂或常规护理相比较,运动锻炼能显著增加患者最大步行时间达5.12分钟,总的步行能力改善50%～200%,无痛性行走距离增加174.06m,最大步行距离增加218.16m,6分钟步行距离增加42.91m,但对ABI没有影响,且不良事件的发生并没有明显的增加。这提示在间歇性跛行患者人群,运动计划在改善步行时间和步行距离方面具有显著的益处。

在运动锻炼方式方面,每周3次的运动锻炼,即监护下训练计划与非监护下训练计划相比,3个月的运动可使患者最大步行距离增加150m,其改善具有统计学意义和临床意义。建议对于间歇性跛行患者,应给予处方运动治疗。研究显示,在改善行走距离和延长间歇性跛行的时间方面,经过6个月的锻炼,以康复中心为基础的运动优于以家庭为基础的运动锻炼;但是以家庭为基础的运动锻炼其患者依从性(68%)优于以康复中心为基础的运动(36%)(尤其是长期坚持锻炼方面)。

4.糖尿病LEAD患者的内科药物治疗

(1)抗血小板药物:与安慰剂相比,抗血小板药物能降低间歇性跛行患者的全因死亡率和心血管病死率,但不能降低总的心血管事件的发生。与阿司匹林比较,氯吡格雷与吡考他胺能显著降低患者全因死亡率和心血管事件发生。但抗血小板治疗增加不良事件的发生风险,包括胃肠道症状(消化不良)及导致停止治疗的不良事件、大出血等。肢体病变恶化导致需要血供重建的风险明显降低。研究表明,在LEAD患者,抗血小板药物治疗对于降低全因死亡率和致死性心血管事件是有益的,但由于阿司匹林可增加不良事件如消化道症状,以及噻吩并吡啶(噻氯匹定与氯吡格雷)类药物增加皮疹、腹泻的发生。此外,噻氯匹定还增加嗜中性粒细胞减少的发生风险。对阿司匹林不耐受或对阿司匹林过敏的患者,目前推荐应用氯吡格雷。

新近的研究显示,在普通人群中通过ABI筛查出低ABI但没有临床心血管疾病的患者,与安慰剂相比,给予阿司匹林治疗,平均随访8.2(1.6)年,阿司匹林治疗组与安慰剂组的一级终点事件(初发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血供重建)无统计学差异;所有初发的血管事件(心绞痛、间歇性跛行或一过性脑缺血等)和全因死亡两组也无统计学差异;需要住院治疗的大出血事件在阿司匹林组与安慰剂组无统计学差异。该研究提示,在没有临床心血管疾病的普通人群中筛查出的低ABI患者,应用阿司匹林治疗并没有显著降低血管事件的发生。Basili等的研究也显示,目前尚不能得出LEAD患者应用阿司匹林治疗能减少血管事件发生的结论。

(2)他汀类药物:他汀类药物具有对凝血系统、脉管系统及炎性标志物等的多效性作用,因此,LEAD患者应用他汀类药物不仅能降低血管事件发生的危险,而且还能改善与LEAD相关的临床症状。研究显示,服用他汀类药物的LEAD患者具有更长的6分钟步行距离、更快的步行速度、更高的总体行为评分。该研究提示,LEAD患者服用他汀类药物具有更好的下肢运动功能,且该作用独立于胆固醇水平和其他潜在的混杂因素。进一步的研究显示,LEAD患者服用他汀类药物能降低下肢运动功能的减退速度。

研究显示,大剂量地服用他汀类药物(每增加10%)和更低水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(每降低0.26mmol/L)是降低LEAD患者全因死亡率和心血管死亡的独立保护因素,且大剂量的他汀类药物(每增加10%)还能延缓肾衰竭的进展以及手术前应用他汀类药物能显著降低手术后心肌梗死的发生。新近Momsen等的研究表明,应用他汀类降血脂药物治疗LEAD患者获益最大,最大步行距离平均增加约160m。因此,LEAD患者,不管其胆固醇水平如何,都应考虑使用他汀类药物。

(3)ACEI及ARB类药物:研究表明,LEAD患者应用雷米普利治疗后平均无痛行走时间较应用安慰剂的对照组增加227秒,最大步行时间增加451秒,步行受损问卷中位间歇性跛行距离评分从5%增加到21%,速度评分从3%增加到18%,爬梯评分从17%增加到67%,提示雷米普利能改善症状性PAD患者的无痛性行走时间和最大步行时间;同样,应用替米沙坦治疗12个月后,与对照组相比,最大步行距离增加26%,无痛性行走距离增加40%,ABI增加11%,以及生活质量评分均较对照组有统计学意义。替米沙坦可改善LEAD患者的血管功能及防止生活质量的进一步下降。但新近的系统评价结果显示,应用ACEI并不能改善症状性下肢动脉疾病患者无痛性步行距离和提高ABI,也不能提高总的治疗效果。因此,笔者认为尚需要更多、设计更好的RCTs研究以进一步证实其疗效。

(4)β受体阻滞药:既往认为LEAD是β受体阻滞药的禁忌证,Paravastu等研究发现,目前没有证据表明使用β受体阻滞药会影响LEAD患者的行走距离,且新近研究发现应用选择性β受体阻滞药奈必洛尔(nebivolol)治疗伴间歇性跛行的高血压患者,经过24周的治疗,可使患者间歇性跛行距离增加28.3%,绝对间歇性跛行距离增加(15.8±33.2)%,并具有良好的耐受性。但由于缺乏大样本的试验研究,即使是有临床指征的患者,也应慎用β受体阻滞药。

研究显示,LEAD患者应服用抗血小板药物阿司匹林、他汀类药物、ACEI或3种药物联用的比例分别有71.6%、47.6%、42.2%和20.6%,虽较1997年有明显改善,但还未达到理想状态;在我国,单纯LEAD患者应用抗血小板药物、他汀类药物、ACEI及3种药物联用的比例则更低,分别为58.1%、35.9%、53.5%和21.6%,显著低于冠状动脉粥样硬化性心脏病患者。因此,临床上筛查出的LEAD患者,应常规给予抗血小板药物、他汀类药物、ACEI治疗,以改善患者下肢的运动功能,并减少心血管事件发生和降低病死率。

(5)血管扩张药:目前所用的血管扩张药主要有脂微球性前列地尔注射液、贝前列素钠片、西洛他唑、盐酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地尔和己酮可可碱等。研究显示,在前列腺素类药物中,脂微球性前列地尔注射液的疗效和耐受性最好,可显著增加无痛性行走距离及最大步行距离,显著改善患者行走受损问卷(WIQ)评分和症状评分。荟萃分析表明,与口服安慰剂相比,前列腺素E1能更好地促进溃疡愈合和(或)减轻疼痛(47.8%∶25.2%),随访6个月后,患者大截肢或死亡明显降低(22.6%∶36.2%),提示在Ⅲ期或Ⅳ期不适于动脉重建手术的LEAD患者,应用前列腺素E1治疗不仅能显著增加溃疡愈合及缓解疼痛,而且增加6个月后患者的肢体保存率和存活率。根据患者的病变程度,脂微球性前列地尔注射液的应用剂量为10μg,每天1～2次,静脉注射或静脉滴注,疗程为14～21天。

①贝前列素钠:2000年,Lièvre等的研究显示,治疗组每日口服贝前列素钠40μg,每天3次,疗程为6个月,与口服安慰剂的对照组相比,无痛性行走距离改善超过50%的LEAD患者两组分别占43.5%和33.3%,两组间无痛性行走距离分别增加81.5%和52.5%,最大步行距离分别增加60.1%和35.0%,严重心血管事件的发生率两组分别为4.8%和8.9%。该研究表明,贝前列素钠能有效地改善间歇性跛行患者的症状。但是,2003年Mohler ER等的研究发现,与对照组相比,治疗组最大步行距离并没有明显增加(16.7%和14.6%),无痛性行走距离与生活质量评分在两组间也无统计学意义,提示贝前列素钠对LEAD患者间歇性跛行的治疗无效。这两个研究得出迥然不同的结论,有可能是由于在试验时患者的纳入标准等原因所致;而许樟荣等的研究显示,与阿司匹林相比,贝前列素钠能显著改善LEAD患者的疼痛、麻木及冷感症状,治疗12周及24周后,无痛性行走距离和最大行走距离均显著增加,提示口服贝前列素钠片可安全、有效地用于糖尿病合并下肢动脉病变的治疗;其后的随访研究显示,应用贝前列素钠治疗不仅能显著提高患者的ABI值,而且还能显著增加血管重建术后患者移植血管的通畅率。根据患者病变的程度,贝前列素钠片的应用剂量为20～40μg,每天2～3次。

②西洛他唑:西洛他唑可通过减少运动诱导的缺血再灌注损伤,从而显著改善LEAD患者的间歇性跛行距离。荟萃分析发现,给予西洛他唑100　mg,每天2次,可增加间歇性跛行距离31.1m;给予西洛他唑50mg,每天2次,可增加间歇性跛行距离41.3m;给予西洛他唑150　mg,每天2次,可增加间歇性跛行距离15.7m,提示西洛他唑能改善LEAD患者的间歇性跛行距离。此外,每日给予西洛他唑100mg,每天2次口服,可改善LEAD患者经皮腔内血管成形术后的血管长期通畅率,5年通畅率高达52.4%,显著减低病变血管的血供重建率和截肢率(分别为34.4%和11.5%),且西洛他唑是预防血管再狭窄的独立预测因子。西洛他唑的不良反应主要有头痛及胃肠道不适;与安慰剂相比,严重不良事件(包括心血管事件及死亡率)并没有增加,但长期有效性尚不明确。西洛他唑的推荐剂量为50～100　mg,每天2次,口服。

③盐酸沙格雷酯:荟萃分析发现,盐酸沙格雷酯治疗PAD较其他常规治疗相比能减小溃疡面积,增加踝肱指数、足背动脉血流量,无痛性行走距离增加200.87m。但由于该研究纳入文献质量较低,尚不能得出盐酸沙格雷酯治疗PAD有效的最后结论。推荐剂量为100mg,每天2次,口服。

④萘呋胺:荟萃分析发现,与安慰剂相比,服用萘呋胺6个月后无痛性行走距离的相对改善率为1.37;治疗有效率为22.3%。该研究显示,间歇性跛行患者服用萘呋胺可显著改善步行距离;与安慰剂相比,严重不良事件(包括心血管事件及死亡率)并没有增加,但长期有效性尚不明确。

⑤丁咯地尔:荟萃分析发现,丁咯地尔能适度地改善LEAD患者的无痛性行走距离,分别增加75.1～80.6m。笔者认为,目前丁咯地尔治疗间歇性跛行的证据较少,且存在发表偏倚,因此,尚不能得出丁咯地尔治疗间歇性跛行有效。新近Leizorovicz等的研究发现,在服用阿司匹林的基础上联用丁咯地尔,平均随访33个月,与服用安慰剂相比,丁咯地尔能显著减少严重心血管事件的发生率;可使ABI增加,且具有较好的耐受性。提示LEAD患者,应考虑在应用一种抗血小板药物的基础上联合应用丁咯地尔治疗。

⑥己酮可可碱:研究发现,与安慰剂相比,己酮可可碱可使LEAD患者总的步行距离增加1.2%～155.9%,但ABI没有改善。由于发表的文章质量较差且存在较大的异质性,己酮可可碱对于FontaineⅡ期的LEAD患者治疗的总体效益并不清楚。因此,笔者推荐己酮可可碱可作为继生活方式干预、运动锻炼等之后的补充治疗。

总之,临床上在观察这些药物疗效的同时,更应该关注药物的不良反应,尤其是出血。

从某种程度上讲,对轻、中度LEAD,上述药物仅能延缓其病变的发展,是LEAD治疗的基础;但对于CLI患者多数并不能达到改善症状、保肢的目的。因此,对于缺血严重而内科常规治疗无效者则需行经皮介入治疗或外科手术治疗。

4.三级预防　主要是针对慢性CLI患者,即临床上表现为静息痛或缺血性溃疡,Fontaine分期在Ⅲ期以上与Rutherford分类在Ⅱ级3类以上者。如果内科常规治疗无效,则需行经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗。由于经皮血管腔内介入治疗损伤较小,风险较低,是目前进行血供重建的首选治疗方法;外科手术治疗包括人造血管旁路手术、人造血管-自体血管复合旁路手术、自体血管旁路手术以及大隐静脉动脉化等。如果患者不符合血供重建手术的指征,当患者病灶和疼痛稳定时,可考虑药物治疗;当出现不能耐受的疼痛及感染播散,则考虑行截肢手术。严重肢体缺血三级预防的流程,见图11-1。

图11-1　严重肢体缺血的三级预防流程

5.LEAD三级预防需要多学科协作　即首先由糖尿病专科医师评估患者全身状况,做到尽可能地降低心血管并发症的发生;同时评估其血管条件,创造经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗条件,与放射介入治疗医师和血管外科医师一起讨论手术方式,做出术中和术后发生心血管事件的抢救预案,并在手术成功后给予随访及药物调整。只有这样,才能最大限度地改善糖尿病LEAD患者的血液循环重建,减少截肢和死亡。