脂肪细胞中的脂肪如何分解

我们希望用如下的例子强调应用人体细胞进行药物研究的重要性。使用HIV蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI）抗反转录病毒治疗已经明显延长了HIV感染者的生存期。然而这些治疗的主要副作用就是脂肪萎缩。HIV感染者使用蛋白酶抑制剂治疗时会出现血脂异常、全身胰岛素耐受，这可能与蛋白酶抑制剂干扰了脂肪细胞的分化有关。因此，研究蛋白酶抑制剂对脂肪细胞的影响非常重要。然而，我们应用小鼠的前脂肪细胞株时，发现蛋白酶抑制剂的作用根据细胞模型而表现不同，从而指出应用人的细胞模型来进行研究的必要性。此后，我们应用脂肪组织衍生干细胞的研究表明抗HIV药物能够直接进入未分化和分化的细胞，只有部分药物通过对脂肪细胞因子的基因表达产生效应而抑制脂肪细胞分化。因此，脂肪组织衍生干细胞让我们推测蛋白酶抑制剂通过对脂肪细胞的直接作用参与胰岛素耐受反应。第二个例子是与Hedgehog通路和骨形成有关。脂肪组织衍生干细胞可表达骨形成的关键因子，如骨形成蛋白和骨形成蛋白的受体。将它们移植到裸鼠后，它们能够形成功能性成骨细胞和骨细胞。脂肪组织衍生干细胞能够向脂肪细胞和造骨细胞分化的能力帮助我们证实了催产素是骨形成的关键调控因子，可以作为一个潜在的新型治疗分子治疗骨质疏松症。这些结果表明脂肪组织衍生干细胞细胞株也可以用来作为研究人类骨形成的可靠模型。已经有研究报道在鼠模型上激活Hedgehog通路可以促进骨形成。然而，我们的研究发现在脂肪组织衍生干细胞上激活该途径时抑制骨形成。这一种属之间的差异在分子水平的机制还不清楚，但是这些数据也表明，要尽可能使用人类模型进行药物筛选。实际上在人类确实有两种功能不同的脂肪组织共存，即白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪主要参与能量储存和代谢，这类脂肪位于身体各部位，具有强大的扩充能力，代谢紊乱可以导致其过度积累。白色脂肪不仅储存油脂，而且还是一个分泌器官。脂肪细胞分泌细胞因子（也称为脂肪因子）、炎症前细胞因子和其他许多因子。棕色脂肪主要用于能量消耗，细胞由于可以燃烧脂肪成为一个重要的产热器官，通常认为，人类的棕色脂肪主要出现在新生儿。近2年的文献表明，成年人体内也有活跃的棕色脂肪细胞。这些结果为肥胖症的治疗找到了新的途径。我们报道了在合适的培养条件下可以把脂肪组织衍生干细胞-白色脂肪变成棕色脂肪。当应用辣根过氧化物拮抗剂PPARg，而不是辣根过氧化物拮抗剂b/d和辣根过氧化物拮抗剂a处理时，脂肪组织衍生干细胞衍生的白色脂肪细胞通过表达解偶联蛋白1而转变成棕色表型。这个转变通常伴随着氧耗增加及脱偶联，这为刺激人棕色脂肪细胞形成和脱偶联能力的药物筛选提供了可能。