免疫应答与免疫调节

(一)免疫应答

免疫应答是指机体受抗原刺激后,体内抗原特异性淋巴细胞对抗原分子的识别,继之引起细胞的活化、增殖、分化,并产生一系列免疫生物学效应的过程。另外,在某些特定情况下,免疫系统可对进入机体的抗原呈现出特异性不应答状态,称免疫耐受,常把其看作是免疫应答的特殊表现。

免疫应答多发生于外周免疫器官。其主要特点在于辨别“自身”和“非己”,并在此基础上,排除“非己”抗原,如各种病原微生物及其产物等,以维持机体的生理平衡。此外,免疫应答还具有特异性和记忆性。特异性是指机体受到某一抗原刺激后,只发生对的免疫应答,即产生针对该抗原的抗体或致敏淋巴细胞。记忆性则指机体初次受到抗原刺激后,淋巴细胞对该抗原刺激可长时间保持记忆,当再次接触同样抗原时将发生更为迅速而强烈的免疫应答。

免疫应答是由多细胞、多因子参与并受到严格调控和制约的复杂生理过程。根据参与免疫应答的细胞类型和效应不同,分为由B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答两大基本类型。为便于理解,一般将其基本过程人为地分成紧密相关的3个阶段。

1.抗原递呈和识别阶段 又称感应阶段。是指抗原递呈细胞(APC)对抗原的摄取、加工、递呈及淋巴细胞对特异性抗原的识别。

(1)抗原的递呈:分外源性抗原递呈和内源性抗原递呈。外源性抗原,如细胞外感染的微生物或其他蛋白抗原经APC吞噬或吞饮摄入细胞内,形成吞噬体并与溶酶体融合成吞噬溶酶体,在酸性条件下受蛋白水解酶降解为多肽片段,与在粗面内质网中新生成的MHC-Ⅱ类分子结合成复合体,通过连续的膜系统而转运到细胞膜表面,递呈给CD4+T细胞,因此CDT细胞识别抗原受MHC-Ⅱ类分子限制。内源性抗原指细胞内合成的抗原,如病毒编码的蛋白分子,肿瘤抗原等在细胞质内受cm P2和cmP7的作用降解成小分子多肽片段,再由TAP1和TAP2转运到粗面内质网与该处新合成的MHC-Ⅰ类分子结合成复合体,然后移入高尔基体,最后移到细胞表面递呈给CDT细胞,因此,CDT细胞识别抗原受MHC-Ⅰ类分子限制。机体内的病毒感染细胞和肿瘤细胞等都具有APC的作用,但通常称之为靶细胞。

(2)T细胞对抗原的识别:T细胞借助TCR识别抗原肽-MHC分子复合体,且TCR与CD3分子以共价键连接形成TCRCD3识别抗原肽-MHC后,传递至细胞内。同时,众多的协同刺激分子和相应受体的结合,如CD4分子和MHC-Ⅱ类分子、CD8分子和MHC-Ⅰ类分子、CD2分子(LFA-2)和CD58分子(LFA-3)、LFA-1和细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的结合皆能巩固TCR与抗原肽的结合,促进T细胞与APC细胞间的接触。

超抗原无须APC的胞内加工处理,可直接牢固地与APC表面的MHC-Ⅱ类分子顶槽的外侧和多数TCR-3结合,对多克隆T细胞的活化构成强刺激。

(3)B细胞对抗原的识别:①B1细胞对TI-Ag的识别:TI-1抗原,如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可与B1细胞的丝裂原受体结合而激活B细胞;TI-2抗原,如肺炎球菌多糖等具有大量相同抗原决定簇的重复排列,因此,与特异性BCR结合,使膜受体交联及膜构型改变从而使B1细胞激活。②B2细胞对TD-Ag的识别:B2细胞即普通B细胞,首先,B细胞作为高效的APC,其BCR可特异性地识别半抗原载体,并将其吞入细胞内加工,而后将载体肽-MHC-Ⅱ类分子复合体表达于B细胞表面。供CD4+T细胞识别。

2.淋巴细胞活化阶段　又称反应阶段。指T、B细胞对相应抗原的刺激所作出的活化、增殖与分化的反应。淋巴细胞活化通常需要两种类型的信号刺激,即在抗原识别阶段识别抗原后产生的第一信号和T、B细胞与其他APC或靶细胞相互作用时产生的膜分子结合所构成的第二信号,即协同刺激信号。在此双信号的作用下,T、B细胞活化并表达新的细胞因子受体,接受自分泌或旁分泌细胞因子的进一步刺激增殖分化为效应细胞。其中活化的TH细胞合成和分泌的IL-2、IL-4等多种细胞因子,可调控B细胞和其他T细胞亚群的免疫效应。T细胞若只接受第一信号的刺激,其表面虽然也能表达细胞因子受体,但不进入增殖反应,也不合成细胞因子,而进入特异无应答即耐受状态。人为阻断第二信号,使T细胞处于特异性耐受状态,可能有利于治疗自身免疫病或超敏反应性疾病。

3.效应阶段　免疫应答的效应阶段是激活的淋巴细胞发挥排斥外来抗原功能的时期。此期的效应细胞包括致敏T细胞(TH1和Tc)和浆细胞,当诱导免疫应答的抗原尚未消失或再次进入机体时,这些效应细胞可通过分泌抗体或细胞因子等效应分子,或是与靶细胞特异接触,间接或直接清除抗原性异物。

下面分述免疫应答效应阶段的两个类型。

(1)体液免疫效应:B细胞在TH细胞分泌的IL-2、IL-4、IL-5等细胞因子的作用下,分化为抗体形成细胞即浆细胞。浆细胞产生Ig的类别与B细胞分化过程中受不同细胞因子的影响有关,如IgE转换依赖于IL-4、Ig A转换依赖于IL-5和转化生长因子8(trans forming growth factor-t3,TGF-p)等。不同类别的抗体一方面对机体有防御功能,如抗毒素可中和外毒素;抗病毒抗体阻止病毒吸附于易感细胞;免疫调理素可促进吞噬细胞的吞噬能力;分泌型Ig A可阻止微生物黏附到黏膜上皮;IgG类抗体参与APCC等,以上各种免疫效应都是对机体有利的。另一方面,在某些情况下,针对不同抗原的各类型抗体还可产生对机体有害的影响,如IgE可引发Ⅰ型超敏反应。IgG、Ig M可引发Ⅱ、Ⅲ型超敏反应。许多类型的自身免疫病亦与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应有关。

(2)细胞免疫效应:细胞免疫是清除胞内寄生物最有效的防御反应,也是排斥杀伤肿瘤细胞及移植物最有效的手段。

(二)免疫调节

免疫应答如同其他生理活动一样受到机体多种因素的调节,产生恰如其分的效应,以维持机体内环境的稳定。机体对某种抗原是否产生免疫应答及应答的强弱程度首先是受遗传控制的,还受到抗原自身和产生的相应抗体的调节作用,以及各种免疫细胞和细胞因子的调节。其中,“活化诱导的细胞死亡”(activator-induced cell death,AICD)以淋巴细胞功能和数量两方面揭示了免疫调节机制,是近年来免疫调节研究的重要进展;在免疫应答过程中,受抗原刺激活化的免疫细胞不仅增殖分化发挥效应功能,同时,新表达的一些膜蛋白分子或分泌的一些细胞因子反能诱导活化的免疫细胞凋亡,即AICD或功能抑制,对免疫应答进行负调节,以维持机体的生理平衡和稳定,否则,就可能发生免疫应答异常和自身免疫现象。

此外,正常机体的免疫系统并非孤立存在,神经、内分泌和免疫系统可相互作用,相互影响,构成复杂的神经-内分泌-免疫网络,共同维持机体内环境的平衡和稳定。