超敏反应与自身免疫病

超敏反应和自身免疫病是与免疫疾病密切相关的两类病理性免疫应答,在这里做重点介绍。

(一)超敏反应

超敏反应又称变态反应,是指机体被某种抗原致敏后,再次接受同一抗原刺激时所发生的一种异常或病理性的免疫应答,其结果表现为机体组织损伤和(或)功能紊乱。根据其发生的机制和临床特点,将其分为4型。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型为抗体参与的超敏反应,Ⅳ型为致敏T细胞参与的超敏反应。

1.Ⅰ型超敏反应　又称过敏反应或速发型超敏反应,主要由特异性IgE介导。其特点为:①反应发生快,恢复也较迅速。②反应发生后通常效应器官出现功能紊乱,而不发生组织细胞损伤。③具有明显的个体差异和遗传倾向。

(1)发生机制:引起Ⅰ型超敏反应的变应原种类很多。大致分为接触或吸入性变应原(花粉、屋尘、异种动物蛋白成分等)、食物变应原(牛奶、鸡蛋、海产类食物等)和药物3大类。变应原通过各种途径进入某些过敏体质的个体,刺激机体产生大量的IgE抗体。IgE可通过Fc段与肥大细胞或嗜碱性细胞表面高亲和性FeR(FeRI)结合,使机体处于致敏状态(致敏阶段)。当相同变应原再次进入机体时,即可与吸附在上述细胞表面的IgE结合,引起一系列反应,使细胞膜的稳定性下降,通透性增强。细胞内颗粒脱出,释放贮存介质及新合成的介质,如组胺、趋化因子、白三烯及血小板活化因子等,引起毛细血管扩张,通透性增强,平滑肌收缩,腺体分泌增加等,此即经典的Ⅰ型超敏反应。近年研究表明,在早期反应发生后数日内,可出现晚期反应。晚期反应所致水肿斑块体积较大,而且病变部位血管周围呈现密集的炎性细胞浸润。一些细胞因子,如TNF、IL-1和白三烯等介质可能参与晚期反应的发生。

(2)临床常见疾病。①过敏性休克:包括药物过敏性休克和血清过敏症。②呼吸道过敏反应:最常见的疾病是过敏性鼻炎及支气管哮喘。③消化道过敏反应:主要表现为口唇水肿、恶心、呕吐及腹痛、腹泻等。④皮肤过敏反应:主要包括荨麻疹、特应性皮炎和血管神经性水肿等。

2.Ⅱ型超敏反应　又称细胞毒型或细胞溶解型超敏反应。此型超敏反应是Ig G或Ig M类抗体与存在于细胞或组织表面的抗原结合,通过激活补体,在吞噬细胞或杀伤细胞参与下造成细胞或组织的损伤。

(1)发生机制:Ⅱ型超敏反应的抗原(如外来的同种异型抗原、修饰的自身抗原等)刺激机体产生IgG、Ig M类抗体与细胞表面相应抗原结合后,可通过激活补体经典途径形成MAC,导致靶细胞溶解破坏,还可通过调理吞噬和ADCC作用杀伤靶细胞。

(2)临床常见疾病:①血型不合引起的输血反应。②新生儿溶血症。③免疫性血细胞减少症。④抗体针对交叉性反应抗原所致的疾病,如链球菌感染后肾小球肾炎及风湿病等。⑤肺-肾综合征。⑥甲状腺功能亢进症,是抗体刺激型超敏反应的典型病例,归为Ⅱ型超敏反应。

3.Ⅲ型超敏反应　又称免疫复合物型或血管炎型超敏反应,主要是游离的抗原与IgG或Ig M类抗体形成抗原抗体复合物,在一定条件下沉积在局部组织,通过一系列反应导致组织损伤。

(1)发生机制:引起Ⅲ型超敏反应的变应原包括内源性(自身变性的IgG、核抗原等)和外源性(如各种病原微生物、药物等)两类。其与相对应的抗体如能形成中等大小的免疫复合物(i mmune complex,IC),容易随血流沉积在某些部位的毛细血管壁或肾小球基底膜上,IC在沉积的局部激活补体后,释放过敏毒素(C3a,C5a,C4a)和趋化因子(C5,C567),招引肥大细胞、嗜碱性细胞释放生物活性介质,使局部血管通透性增高,引起渗出反应,并使中性粒细胞在沉积部位聚集。聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的IC过程中,释放溶酶体酶,使邻近组织损伤。在局部凝聚和激活的血小板可释放血管活性胺类以加剧局部渗出反应,并激活凝血过程,形成微血栓,引起局部缺血和出血。

(2)临床常见疾病。①局部IC病:主要包括胰岛素依赖性糖尿病患者反复注射胰岛素引起的局部过敏反应和长期大量吸入外源性蛋白者所引起的变应性肺泡炎。②全身IC病:如血清病、IC型肾炎、结节性多动脉炎、SLE、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)等。

4.Ⅳ型超敏反应　Ⅳ型超敏反应是由于致敏T细胞与相应抗原再次接触而引起的以淋巴细胞及单核吞噬细胞浸润为主的病理性损伤。此型超敏反应发生较慢,一般在接受相应致敏抗原再刺激后24 h发生,48～72 h达高峰,故又称迟发型超敏反应(delayed hypersensitivity,DTH)。

(1)发生机制:引起Ⅳ型超敏反应的抗原主要有各种病原微生物(如胞内寄生菌、某些病毒和真菌等)、寄生虫(如利什曼原虫、疟原虫等)、某些化学物质(如油漆、农药、化妆品及青霉素、磺胺等药物)和细胞抗原(如肿瘤细胞、移植细胞等)。进入体内的抗原经APC加工处理后,刺激具有相应识别受体的TH细胞和Tc细胞活化、增殖、分化为效应T细胞,即炎性T细脆(TH1细胞)和致敏Tc细胞。当再次与APC表面相应致敏抗原接触时,炎性T细胞可通过分泌IL-2、TNF-p、和IFN-7等细胞因子,在抗原存在部位形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。致敏Tc细胞与具有相应致敏抗原的靶细胞特异性结合并相互作用,可通过分泌一些细胞毒性物质使靶细胞溶解破坏或发生凋亡。Ⅳ型超敏反应的发生机制与细胞免疫应答完全相同,只是前者在免疫应答过程中给机体带来损伤,而后者产生对机体有利的后果。

(2)临床常见疾病:主要有传染性变态反应(胞内微生物感染)、接触性皮炎、移植排斥反应及变应性脑脊髓炎、甲状腺炎、神经炎等与自身免疫有关的疾病。

超敏反应发生机制复杂,理论上,为上述4型,但在临床表现上并非如此分明,一些超敏反应常常为两型或三型同时存在,如SLE患者,除主要由IC所致的肾、皮肤和其他部位的血管炎病变外,也常有各种自身抗体所引起的贫血、粒细胞减少,表现为Ⅲ型和Ⅱ型超敏反应并存。此外,同一变应原在不同条件下可以引起不同类型的超敏反应,如青霉素所致的超敏反应以过敏反应为主,在一些特殊情况下,亦能引起Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应。

(二)自身免疫病

自身免疫病与自身免疫概念不同。自身免疫是指机体免疫系统针对自身抗原发生免疫应答,形成自身抗体和自身致敏淋巴细胞,自身免疫不一定引起自身免疫病,只有当自身免疫达到一定强度以致破坏机体正常组织和引起生理功能紊乱,并有相应临床表现时,才称为自身免疫病。

1.自身免疫病的发病机制　自身免疫病是遗传因素和环境因素等多因素参与的疾病。在病因学上是复杂的,至今虽有一些进展,但仍是假设、推论多,证据少,缺少普遍性。以下仅从自身抗原的异常和机体方面的异常两方面,做些简要介绍。

(1)自身抗原的异常:①隐蔽抗原的释放。②自身抗原被修饰。③异嗜性抗原的进入。④MHC-Ⅱ类抗原的异常表达。⑤SAg的作用。

(2)机体方面的异常:①遗传与内分泌因素。人类的自身免疫病常有家族遗传倾向,MHC-Ⅱ类分子是决定自身免疫病的重要因素。另外,MHC和自身免疫病之间还存在疾病易感性的相关关系。其中Fas和Fas L在凋亡中起关键作用,临床上已有因Fas基因缺陷而发生严重自身疫病的报道。女性自身免疫病患病率高于男性,显示雌激素能促进疾病的发展。②T细胞调节功能紊乱:TH1与TH2、TH与TS间平衡失调,可导致自身免疫疾病的发生,如对SLE的研发发现,患者TH2功能活跃,而TH1和Ts则受抑制。③独特型-抗独特性网络平衡失调:当抗独特型抗体产生不足时,原始免疫反应得不到负反馈抑制,使针对自身抗原的抗体无限制的增生;而当抗独特型抗体产生过度时,又可模拟自身抗原的作用或直接模拟自身抗原的生理功能,导致自身免疫病。

2.自身免疫病组织损伤机制　自身抗原诱导机体产生自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞,通过Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应机制造成组织损伤。

3.自身免疫病的分类

(1)原发性自身免疫病:原因不明,与遗传因素密切相关,分为器官特异性和非器官特异性两大类。器官特异性指靶抗原和病变常局限于某一特定器官,非器官特异性指靶抗原和病变常呈全身分布。常见的原发性自身免疫病有很多种,如SLE、RA、硬皮病、多发性大动脉炎、类天疱疮等,预后一般不良。

(2)继发性自身免疫病:与遗传无关,有明显的诱因,如药物引起的可逆性红斑狼疮样反应,外伤引起的交感性眼炎及病毒感染后发生的自身免疫性心肌炎等,一般预后良好。