疫苗激发免疫系统疾病

本节热门考点

1.免疫增强剂主要用于治疗免疫缺陷疾病、慢性细菌或病毒感染和肿瘤等。免疫抑制剂主要用于器官移植排斥反应和自身免疫性疾病。

2.人工主动免疫是用人工接种的方法给机体注射抗原性物质（疫苗），使机体免疫系统因受抗原刺激而产生体液和细胞免疫应答的过程，此种免疫应答出现较晚，接种后1～4周才能产生，维持时间较长，多用于疾病的预防。人工被动免疫为将含有特异性抗体的免疫血清或免疫细胞因子等制剂，直接注入机体，使之立即获得免疫力，免疫持续时间短。

3.疫苗的分类：①人工主动免疫制剂，包括灭活疫苗、减毒活疫苗和类毒素；②人工被动免疫制剂，包括抗毒素、人免疫球蛋白制剂、细胞因子制剂、单克隆抗体制剂；③新型疫苗，包括亚单位疫苗、结合疫苗、合成肽疫苗和基因工程疫苗。

一、免疫治疗

（一）概念

免疫治疗是指利用免疫学原理，针对疾病的发生机制，人为地调整机体的免疫功能，达到治疗目的所采取的措施。

（二）分类

1.免疫增强疗法

2.主动免疫治疗

3.特异性免疫治疗

4.以抗体为基础的免疫治疗　抗感染免疫血清、抗淋巴细胞丙种球蛋白、单克隆抗体和基因工程抗体、抗体靶向治疗。

5.以细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗　重组细胞因子、细胞因子拮抗疗法。

6.以细胞为基础的免疫治疗　造血干细胞移植、过继转输免疫效应细胞、肿瘤疫苗的主动免疫。

7.以免疫调节剂为基础的免疫治疗　免疫抑制剂、免疫增强剂。

（三）免疫治疗的应用

1.免疫增强疗法治疗范围为感染、肿瘤、免疫缺陷病。免疫抑制疗法治疗范围为移植排斥、自身免疫病、超敏反应病、炎症。

2.主动免疫治疗特点为人为提供具免疫原性的制剂，使机体主动产生特异免疫力。被动免疫治疗特点为人为提供免疫应答的效应物质，直接发挥免疫效应。

3.特异性免疫治疗特点为调整机体免疫功能所用制剂的作用具有抗原特异性。非特异性免疫治疗特点为调整机体免疫功能所用制剂的作用没有抗原特异性。

4.以抗体为基础的免疫治疗。

（1）抗感染免疫血清：抗毒素血清主要用于治疗和紧急预防细菌外毒素所致疾病；人免疫球蛋白制剂主要用于治疗丙种球蛋白缺乏症和预防麻疹、传染性肝炎等。

（2）抗淋巴细胞丙种球蛋白：用人T细胞免疫动物获得的抗T细胞IgG。主要用于器官移植受者，可介导补体依赖的T细胞溶解，以防止发生移植排斥反应，延长移植物存活时间，也用于治疗某些自身免疫病。

（3）单克隆抗体和基因工程抗体：置换IgFc段的人源化抗体和转入19基因小鼠产生的人源化抗体的发展使其临床应用进展迅速。

（4）抗体靶向治疗：用肿瘤特异性单抗为载体，将放射性核素、化疗剂以及毒素等靶向携带至肿瘤病灶局部，可特异地杀伤肿瘤细胞。目前常用的放射性核素有99Y、131Ⅰ、177Lu，化疗药物有加里车霉素和德尔特霉素等。连接的毒素包括植物毒素（如蓖麻毒素、苦瓜毒素等）和细菌毒素（如白喉毒素、铜绿假单胞菌外毒素等）。

5.以细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗。

（1）重组细胞因子：已用于肿瘤、感染、造血障碍等疾病的治疗。例如，IFN-α对毛细胞白血病的疗效显著（有效率达80%），对病毒性肝炎、带状疱疹等也有一定疗效。IFN-α可延缓多发性硬化症进展；GM-CSF用于治疗各种粒细胞低下，缓解化疗后粒细胞的减少；EPO对肾性贫血疗效显著；IL-11用于肿瘤或化疗所致血小板减少症等。

（2）细胞因子拮抗疗法：通过抑制细胞因子产生、阻止细胞因子与相应受体结合或阻断结合后的信号转导，阻止细胞因子发挥生物学效应。例如，用TNF-α单抗可治疗类风湿关节炎；重组Ⅰ型可溶型TNF受体（rsTNFRⅠ）可减轻类风湿关节炎的炎症损伤，也可缓解感染性休克；重组可溶型IL-1受体可抑制器官移植排斥反应。

6.以细胞为基础的免疫治疗。

（1）造血干细胞移植：干细胞是具有多种分化潜能、自我更新能力很强的细胞，在适当条件下可被诱导分化为多种细胞组织。取自身或异体骨髓或脐血干细胞输给患者，移植物中的多能干细胞可在体内定居、增生、分化，使患者恢复造血功能和形成免疫力。

（2）过继转输免疫效应细胞：取自体免疫效应细胞经体外激活、增生后回输给患者，可在患者体内直接杀伤肿瘤细胞或激发抗肿瘤的免疫细胞。

（3）肿瘤疫苗的主动免疫：基于肿瘤细胞的治疗性疫苗（瘤苗）目前发展很快，但大多处于实验室研究阶段，如灭活瘤苗、异构瘤苗（肿瘤细胞用过碘乙酸盐或神经氨酸酶处理）、基因修饰瘤苗（HLA-1、B7等）、基因修饰及肿瘤抗原负载的CD瘤苗。

7.以免疫调节剂为基础的免疫治疗。免疫调节剂是非特异增强、抑制或调节机体的免疫功能、免疫应答Th方向的物质。

（1）免疫增强剂。

（2）免疫抑制剂：常用于治疗自身免疫病和防治移植排斥反应。

糖皮质激素对单核-巨噬细胞、T细胞、B细胞均有较强抑制作用，常用于治疗器官移植排斥反应。

环磷酰胺抑制DNA复制和蛋白质合成，用于治疗自身免疫病、移植排斥反应和肿瘤。

环孢素A（CsA）抑制T细胞活化，用于抗移植排斥反应和治疗自身免疫病。

FK-506属真菌大环内酯抗生素，作用比CsA强10～100倍，用于抗移植排斥反应有良效。

二、免疫预防

（一）人工免疫的概念

人工免疫是人为地使机体获得特异性免疫，是免疫预防的重要手段。

（二）人工免疫的分类

人工免疫包括人工主动免疫和人工被动免疫。

1.人工主动免疫　用疫苗接种机体，使之产生特异性免疫，从而预防感染的措施。用于人工主动免疫的、含有具有抗原性物质的生物制品被称为疫苗（vaccine）。目前临床应用的疫苗有以下几种。

（1）灭活疫苗：又称死疫苗，用理化方法灭活病原体制成。主要诱导特异抗体的产生，不能通过内源性抗原呈递途径诱导CTL的产生，免疫效果有一定局限性。

（2）减毒活疫苗：用减毒或无毒力的活病原微生物制成。将病原体在培养基或动物细胞中反复传代，使其失去或明显降低毒力，但保留免疫原性。如用牛型结核杆菌在人工培养基上多次传代后制成卡介苗，用脊髓灰质炎病毒在猴肾细胞中反复传代后制成活疫苗。活疫苗接种类似隐性感染或轻症感染，只需接种一次，可诱导机体产生体液免疫和细胞免疫，经自然感染途径接种还形成黏膜局部免疫。免疫缺陷者和孕妇一般不宜接种活疫苗。

（3）类毒素疫苗：是用细菌的外毒素经0.3%～0.4%甲醛处理制成，无毒性而保留免疫原性，接种后能诱导机体产生抗毒素。

计划免疫是国家有计划地用疫苗进行免疫接种，预防传染病、确保儿童健康成长的重要手段（表4-5）。我国儿童计划免疫的常用疫苗有5种，即卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、麻疹活疫苗和乙型肝炎疫苗。

2.人工被动免疫　给人体注射含特异性抗体或细胞因子的制剂，以治疗或紧急预防感染。效果仅2～3周。

（1）抗毒素：是用细菌外毒素或类毒素免疫动物制备的免疫血清，具有中和外毒素的作用。常用的有破伤风抗毒素、白喉抗毒素等。该制剂对人而言是异种蛋白，反复使用可能引起T型超敏反应发生。

表4-5　我国计划免疫程序表

（2）人免疫球蛋白制剂：人免疫球蛋白制剂是从大量混合血浆或胎盘血中分离制成的免疫球蛋白（含抗病原体抗体）浓缩剂。该制剂含多种。肌内注射此制剂可应急预防甲型肝炎、丙型肝炎、麻疹、脊髓灰质炎等病毒感染。人源乙型肝炎免疫球蛋白非常昂贵。

（3）细胞因子与单克隆抗体：可有效治疗肿瘤、感染性疾病和自身免疫性疾病的炎症和病理损伤。

（三）疫苗的种类及应用

疫苗的基本种类包括传统疫苗或生物制品（如灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素及抗毒素等）和新发展的疫苗（如亚单位疫苗、合成肽疫苗、基因工程疫苗等）。

1.灭活疫苗　灭活的病原体制成的疫苗。

2.减毒活疫苗　减毒或无毒力的活病原微生物疫苗。免疫效果良好、持久。

3.类毒素疫苗　细菌类毒素经甲醛处理的、失去毒性的疫苗。诱导产生抗毒素可中和外毒素的毒性。

4.亚单位疫苗　亚单位疫苗是采用病原体能引起保护性免疫应答的成分制成的疫苗，例如，采用从乙型肝炎患者血浆中提取的乙型肝炎病毒表面抗原制成的乙型肝炎疫苗；采用从细菌提取的多糖成分制备的脑膜炎球菌、肺炎球菌、B型流感杆菌的多糖疫苗。

5.合成肽疫苗　即合成功能性T、B细胞表位，用最小的抗原结构功能单位来诱导特异性免疫应答。Th与CTL识别的表位具有严格的MHC限制性，而HLA分子具有高度多态性，单一表位疫苗很难在群体中奏效。因此必须了解人群HLA多态性情况和结合表位肽的锚定氨基酸，综合设计有利于某HLA分子取用的表位肽序列。合成肽疫苗的最大缺点是分子小、免疫原性弱，常需交联载体并使用佐剂。合成价格也较昂贵。

6.偶联疫苗　细菌荚膜多糖具有抗吞噬作用。荚膜多糖属于T细胞非依赖性抗原，免疫后产生IgM类抗体，无免疫记忆，对婴幼儿的免疫效果很差。将细菌荚胰多糖化学连接于白喉类毒素（蛋白质载体），能引起T、B细胞的联合识别，产生IgG，明显提高了免疫效果。已获准使用的有b型流感杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗等。

7.基因工程疫苗　采用重组DNA技术和细菌发酵或细菌培养技术生产的蛋白多肽类疫苗。

（1）重组抗原疫苗。

（2）重组载体疫苗。

（3）转基因植物疫苗。

8.DNA疫苗　用编码病原体靶抗原基因的重组质粒，经注射等途径免疫机体，通过传染宿主细胞体内表达蛋白抗原，从而诱导机体产生特异性体液和细胞免疫。目前仍使用灭活疫苗伤寒、百日咳、霍乱、钩端螺旋体病、流感、狂犬病、乙型脑炎等灭活疫苗。减毒活疫苗常用卡介苗、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒活疫苗。类毒素疫苗常用制剂有破伤风类毒素和白喉类毒素等。