农药中毒后胆碱酯酶的变化

本节热门考点

1.胆碱酯酶抑制药与胆碱酯酶结合牢固，水解慢，使胆碱酯酶活性受抑制，导致胆碱能神经末梢突触间乙酰胆碱堆积，产生拟胆碱作用。

2.新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强的机制：①抑制乙酰胆碱酯酶，乙酰胆碱分解减少，含量增加，作用于N2受体；②可直接与骨骼肌运动板上的N2受体结合。新斯的明的临床应用：重症肌无力，手术后腹气胀和尿潴留，阵发性室上性心动过速，非去极化型肌松药过量中毒，阿托品中毒。

3.有机磷酸酯中毒的机制：分子中“磷”原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸的羟基结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，失去水解乙酰胆碱能力，致乙酰胆碱体内堆积，中毒。阿托品为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性高效能解毒药物。

4.有机磷酸酯急性中毒的临床表现：①M样症状：缩瞳、腺体分泌↑、平滑肌收缩；②N样症状：N1——肌颤、肌无力和麻痹，N2——心动过速，血压↑；③CNS：先兴奋后抑制。

5.胆碱酯酶复活药碘解磷定能恢复胆碱酯酶活性，迅速解除N2样症状；对M样症状效果差。应尽早给药。

能与AChE牢固结合，使AChE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh增多或堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。

一、易逆性抗胆碱酯酶药

1.作用机制　可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M样和N样作用。其结构中含有带正电荷的季铵基团和酯结构，如新斯的明以季铵阳离子与胆碱酯酶的阴离子部位结合，同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合，生成胆碱酯酶和新斯的明复合物。由复合物进而裂解成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类短，故属易逆性类。二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和复活的胆碱酯酶，酶的活性才得以恢复。

2.药理作用

（1）眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。

（2）胃、肠：增强胃、肠平滑肌收缩，增强肠蠕动，促进肠内容物排出。

（3）增加腺体分泌：支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。

（4）收缩支气管。

（5）泌尿系统：输尿管、逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，增加排尿。

（6）心血管系统：拟胆碱作用，减慢心室频率。

（7）骨骼肌神经肌肉接头：①ACh↑；②直接兴奋骨骼肌（新斯的明）。

（8）高剂量可引起中枢抑制或麻痹。

3.新斯的明的临床应用　新斯的明是人工合成品，选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强，对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房，对青光眼无效。

（1）治疗重症肌无力：口服、皮下或肌内注射。

重症肌无力，其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%～90%。

（2）腹气胀和尿潴留：新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。

（3）阵发性室上性心动过速：在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。

（4）可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。

（5）新斯的明的禁忌证：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等。

（6）新斯的明的不良反应：主要为胆碱能神经过度兴奋。

二、难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏（DDVP）和内吸磷（E1059）等。只有少数可医用作为滴眼剂（如异氟磷等）发挥缩瞳作用。

（一）毒理作用机制

有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固，结合点也在胆碱酯酶的酯解部位——丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲和性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。

若不及时抢救，磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基酰化胆碱酯酶，这种现象称为“老化”。此时，即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，需待新生成AChE才能水解ACh。由于AChE在几分钟或几小时内就会“老化”，因此解救有机磷酸酯类中毒，必须争分夺秒。

（二）急性中毒

本类药物阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。

1.M样症状

（1）眼：眼瞳孔缩小，严重中毒者几乎全部出现，但中毒早期可能并不出现。因此，缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外，可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。

（2）腺体分泌增多：引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

（3）呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。

（4）胃肠道：由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道黏膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。

（5）泌尿系统：严重者可因膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。

（6）心血管系统：M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血压升高。

2.N样症状

（1）激动交感和副交感神经节的N1受体：肌束颤动、抽搐、肌无力、麻痹。常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始，逐渐发展至全身，严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

（2）激动骨骼肌运动终板的N2受体：心动过速，血压升高。

3.中枢症状　有机磷酸酯类可使脑内乙酰胆碱含量升高，从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制，引起血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。

三、胆碱酯酶复活药——碘解磷定

胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病例得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。

碘解磷定简称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。

1.药理作用　给药后，能迅速制止肌束颤动，而对M样中毒症状效果较差，其中枢作用有利于昏迷病人的恢复。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故需用阿托品控制症状，实际上往往是在病人已用了足量的阿托品下使用碘解磷定。两药合用有明显的协同作用。本药的解毒作用与有机磷化学结构有关，对内吸磷、对硫磷等疗效较好，对敌百虫、敌敌畏效果较差，对乐果无效。

此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。

2.临床应用　碘解磷定类恢复酶活性作用对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对自主神经系统功能的恢复较差。对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）也有疗效。

由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。