风湿免疫性疾病

本节热门考点

1.小儿免疫系统：T细胞免疫（细胞免疫）和B细胞免疫（体液免疫）。

2.风湿热的病原菌——A组乙型溶血性链球菌。

3.风湿热的临床表现：主要表现（心肌炎、多发性关节炎、舞蹈病、环形红斑、皮下结节）和次要表现（发热、关节痛、风湿热病史、血沉加快、CRP阳性、周围血白细胞升高、PR间期延长）。

4.风湿热的实验室检查：血沉增快（风湿活动的重要标志）、C反应蛋白（提示风湿活动）、抗链O增高（只能说明近期有过链球菌感染，20%抗O不增高）、急性风湿热抗链O（链球菌感染后2周增高，持续2个月下降）。

一、小儿免疫系统特点

（一）免疫器官的发育特点

免疫器官分为中枢神经免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官包括胸腺和骨髓，在胚胎发育中出现较早。

（二）特异性细胞免疫（T细胞免疫）特点

1.成熟T细胞　占外周血淋巴细胞的80%，因此外周血淋巴细胞计数可反映T细胞数量。

2.T细胞表型和功能　新生儿T细胞表达CD25和CD40配体较成年人弱，辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL的能力差。

3.TH亚群　新生儿TH2细胞功能较THl细胞占优势，有利于避免母子免疫排斥反应。

4.细胞因子　新生儿T细胞产生TNF和GM-CSF仅为成年人的50%，IFN-γ、IL-10和IL-4为10%～20%。随抗原反复刺激，各种细胞因子水平逐渐升高。如IFN-γ于生后175天即达到成年人水平。

5.NK和ADCC　NK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1～5个月时达成年人水平。ADCC功能仅为成年人的50%，于1岁时达到成年人水平。

（三）特异性体液免疫特点

1.B细胞表型和功能　胎儿和新生儿有产生IgM的B细胞，但无产生IgG和IgA的B细胞。分泌IgC的B细胞于2岁时，分泌IgA的B细胞于5岁时达成年人水平。由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体。

2.IgC　是唯一能通过胎盘的Ig类别，大量IgG通过胎盘发生在妊娠后期。胎龄小于32周的胎儿或未成熟儿的血清IgG浓度低于400mg/dl，而足月新生儿血清IgG高于其母体5%～10%。新生儿自身合成的IgG比IgM慢，生后3个月血清IgG降至最低点，至10～12个月时体内IgG均为自身产生，8～10岁时达成年人水平。IgG亚类随年龄增长而逐渐上升，IgG2代表细菌多糖的抗体，其上升速度在2岁内很慢，在此年龄阶段易患荚膜细菌感染。

3.IgM　胎儿期已能产生IgM，出生后更快，男孩于3岁时，女孩于6岁时达到成年人血清水平。脐血IgM水平增高，提示宫内感染。

4.IgA　发育最迟，至青春后期或成人期才达成年人水平。分泌型IgA于新生儿期不能测出，2个月时唾液中可测到，2～4岁时达成年人水平。

（四）非特异性免疫特点

1.补体　母体的补体不转输给胎儿，新生儿补体经典途径（CH50、C3、C4和C5），活性是其母亲的50%～60%，生后3～6个月达到成年人水平；旁路途径的各种成分发育更为落后，B因子和备解素仅分别为成年人的35%～60%和35%～70%；未成熟儿补体经典和旁路途径均低于成熟儿。

2.其他免疫分子　新生儿血浆纤连蛋白浓度仅为成人的1/3～1/2，未成熟儿则更低。未成熟儿甘露糖结合血凝素较成年人为低，生后10～20周达到足月新生儿水平。

二、风湿热

（一）病因

风湿热是A组乙型溶血性链球菌咽峡炎后的晚期并发症。0.3%～3%因该菌引起的咽峡炎患儿于1～4周后发生风湿热。影响本病发生的因素有：①链球菌在咽峡部存在时间愈长，发病的机会愈大；②特殊的致风湿热A溶血性链球菌株，如M血清型（甲组1-48型）和黏液样菌株；③患儿的遗传学背景，一些人群具有明显的易感性。

（二）临床表现

急性风湿热发生前1周至5周有链球菌咽峡炎史。临床主要表现为心脏炎、关节炎、舞蹈病、皮下小结和环形红斑，发热和关节炎是最常见的主诉。

1.一般表现　急性起病者发热在38～40℃，1～2周后转为低热。隐匿起病者仅为低热或无发热。其他表现有精神不振、疲倦、胃纳不佳、面色苍白、多汗、鼻出血、关节痛和腹痛等，个别有胸膜炎和肺炎。

2.心脏炎　40%～50%的风湿热患者累及心脏，是风湿热唯一的持续性器官损害。首次风湿热发作时，一般于起病1～2周出现心脏炎的症状。初次发作时以心肌炎和心内膜炎最多见，同时累及心肌、心内膜和心包膜者，称为全心炎。

（1）心肌炎：轻者可无症状，重者可伴不同程度的心力衰竭；安静时心动过速，与体温升高不成比例；心脏扩大，心尖搏动弥散；心音低钝，可闻奔马律；心尖部轻度收缩期吹风样杂音，75%的初发患儿主动脉瓣区可闻舒张中期杂音。X线检查心脏扩大，心脏搏动减弱；心电图示P-R间期延长，伴有T波低平和ST段异常，或有心律失常。

（2）心内膜炎：主要侵犯二尖瓣和主动脉瓣，造成关闭不全；二尖瓣关闭不全表现为心尖部2～3/6级吹风样全收缩期杂音，向腋下传导，有时可闻二尖瓣相对狭窄所致舒张中期杂音。主动脉瓣关闭不全时胸骨左缘第三肋间可闻舒张期叹气样杂音；急性期瓣膜损害多为充血水肿，恢复期可渐消失。多次复发可造成心瓣膜永久性瘢痕形成，导致风湿性心瓣膜病。超声心动图检查能更敏感地发现临床听诊无异常的隐匿性心瓣膜炎。

（3）心包炎：可有心前区疼痛，有时于心底部听到心包摩擦音。积液量多时，心前区搏动消失，心音遥远，有颈静脉怒张、肝大等心脏压塞表现。X线检查心影向两侧扩大呈烧瓶形，心电图示低电压，早期ST段抬高，随后ST段回到等电线，并出现T波改变；超声心动图可确诊少量心包积液。临床上有心包炎表现者，提示心脏炎严重，易发生心力衰竭。

3.关节炎　占急性风湿热总数的50%～60%，典型病例为游走性多关节炎，以膝、踝、肘、腕等大关节为主。表现为关节红、肿、热、痛，活动受限，可延续3～4周。

4.舞蹈病　也称Sydenham舞蹈病。表现为全身或部分肌肉的无目的、不自主地快速运动，如伸舌歪嘴，挤眉弄眼、耸肩缩颈、语言障碍、书写困难、细微动作不协调等，兴奋或注意力集中时加剧，入睡后即消失。患儿常伴肌无力和情绪不稳定。舞蹈病常在其他症状出现后数周至数月出现，病程1～3个月，个别病例在1～2年内反复发作。少数病儿遗留不同程度神经精神后遗症，如性格改变变、偏头痛、细微运动不协调等。

5.皮肤症状　①环形红斑较少见，环形或半环形边界明显的淡色红斑，大小不等，中心苍白，出现躯干和四肢近端，呈一过性，或时隐时现呈迁延性，可持续数周；②皮下小结见于5%的风湿热患儿，常伴有严重心脏炎，呈坚硬无痛结节，与皮肤不粘连，直径0.1～1cm，出现于肘、膝、腕、踝等关节伸面，或枕部、前额头皮以及胸、腰椎脊突的突起部位，经2～4周消失。

（三）辅助检查

1.链球菌感染证据　咽拭子培养可发现A组乙型溶血性链球菌，链球菌感染一周后血清抗链球菌溶血素O（ASO）滴度开始上升，2个月后逐渐下降。

2.风湿热活动指标　包括白细胞计数和中性粒细胞增高、血沉增快等，但对诊断本病并无特异性。

（四）诊断与鉴别诊断

1.诊断　Jones诊断标准（表21-10）：在确定链球菌感染证据的前提下，有2项主要表现或1项主要表现伴2项次要表现即可作出诊断。

表21-10　风湿热的诊断标准

主要表现为关节炎者，关节痛不再作为次要表现；主要表现为心脏炎者，P-R间期延长不再作为次要表现。在有链球菌感染证据的前提下，存在以下三项之一者亦应考虑风湿热：①排除其他原因的舞蹈病；②无其他原因可解释的隐匿性心脏炎；③以往已确诊为风湿热，存在一项主要表现，或有发热和关节痛，或急性期反应物质增高，提示风湿热复发

2.鉴别诊断

（1）与风湿性关节炎的鉴别

①幼年类风湿性关节炎：多于3岁以下起病，常侵犯指（趾）小关节，关节炎无游走性特点。反复发作后遗留关节畸形，X线骨关节摄片可见关节面破坏、关节间隙变窄和邻近骨骼骨质疏松。

②急性化脓性关节炎：为全身脓毒血症的局部表现，中毒症状重，好累及大关节，血培养阳性，常为金黄色葡萄球菌。

③急性白血病：除发热、骨关节疼痛外，有贫血、出血倾向，肝、脾大及淋巴结肿大。周围血片可见幼稚白细胞，骨髓检查可予鉴别。

④非特异性肢痛：又名“生长痛”，多发生于下肢，夜间或入睡尤甚，喜按摩，局部无红肿。

（2）与风湿性心脏炎的鉴别诊断

①感染性心内膜炎：贫血、脾大、皮肤瘀斑或其他栓塞症状有助诊断，血培养可获阳性结果，超声心动图可看到心瓣膜或心内膜有赘生物。

②病毒性心肌炎：一般而言，病毒性心肌炎杂音不明显，较多出现过早搏动等心律失常，实验室检查可发现病毒感染证据。

（五）治疗与预防

1.治疗

（1）休息：①急性期无心脏炎患儿卧床休息2周；②心脏炎无心力衰竭患儿卧床休息4周；③心脏炎伴充血性心力衰竭患儿则需卧床休息至少8周。

（2）清除链球菌感染：应用青霉素80万U肌内注射，每日2次，持续2周，以彻底清除链球菌感染。

（3）抗风湿热治疗：心脏炎时宜早期使用糖皮质激素口服。无心脏炎的患儿可口服阿司匹林。

（4）其他治疗：有充血性心力衰竭时应视为心脏炎复发，及时给予大剂量静脉注射糖皮质激素，应慎用或不用洋地黄制剂，以免中毒。应予以低盐饮食，必要时氧气吸入、给予利尿药和血管扩张药。舞蹈病时可用苯巴比妥、地西泮等镇静药。关节肿痛时应予制动。

2.预防　每3～4周肌内注射苄星青霉素120万U，预防注射期限至少5年，最好持续至25岁，有风湿性心脏病者，宜作终身药物预防。风湿热或风湿性心脏病患儿，当拔牙或行其他手术时，术前、术后应用抗生素以预防感染性心内膜炎。

（六）预后

风湿热预后主要取决于心脏炎的严重程度、首次发作是否得到正确抗风湿热治疗以及是否正规抗链球菌治疗。心脏炎者易于复发，预后较差，尤以严重心脏炎伴充血性心力衰竭的患儿为甚。

三、川崎病

（一）临床表现

1.主要表现

（1）发热：39～40℃，持续7～14天或更长，呈稽留或弛张热型，抗生素治疗无效。

（2）球结合膜充血：于起病3～4天出现，无脓性分泌物，热退后消散。

（3）唇及口腔表现：唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头突起、充血呈草莓舌。

（4）手足症状：急性期手足硬性水肿和掌跖红斑，恢复期指、趾端甲下和皮肤交界处出现膜状脱皮，指（趾）甲有横沟，重者指（趾）甲亦可脱落。

（5）皮肤表现：多形性皮斑和猩红热样皮疹，常在第一周出现。肛周皮肤发红、脱皮。

（6）颈淋巴结肿大：单侧或双侧，坚硬有触痛，但表面不红，无化脓。病初出现，热退时消散。

2.心脏表现　于疾病1～6周可出现心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常。发生冠状动脉瘤或狭窄者，少数可有心肌梗死的症状。冠状动脉损害多发生于病程2～4周。心肌梗死和冠状动脉瘤破裂可致心源性休克甚至猝死。

3.其他　可有间质性肺炎、无菌性脑膜炎、消化系统症状、关节痛和关节炎。

（二）辅助检查

1.血液检查　周围血白细胞增高，以中性粒细胞为主，伴核左移。轻度贫血，血小板早期正常，第2～3周增多。血沉增快，C-反应蛋白等急性时相蛋白、血浆纤维蛋白原和血浆黏度增高；血清转氨酶升高。

2.免疫学检查　血清IgG、IgM、IgA、IgE和血循环免疫复合物升高；TH2类细胞因子如IL-6明显增高，总补体和C3正常或增高。

3.心电图　早期示非特异性ST-T变化；心包炎时可有广泛ST段抬高和低电压；心肌梗死时ST段明显抬高、T波倒置及异常Q波。

4.胸部平片　可示肺部纹理增多、模糊或有片状阴影，心影可扩大。

5.超声心动图　急性期可见心包积液，左心室内径增大，二尖瓣、主动脉瓣或三尖瓣反流；可有冠状动脉异常，如冠状动脉扩张（直径＞3mm，≤4mm为轻度；4～7mm为中度）、冠状动脉瘤（≥8mm）、冠状动脉狭窄。

6.冠状动脉造影　超声波检查有多发性冠状动脉瘤或心电图有心肌缺血表现者，应进行冠状动脉造影。

（三）诊断与鉴别诊断

1.诊断　发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病。①四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿；恢复期指（趾）端膜状脱皮；②多形性红斑；③眼结合膜充血，非化脓性；④唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；⑤颈部淋巴结肿大。

注：如5项临床表现中不足4项，但超声心动图有冠状动脉损害，亦可确诊为川崎病。

2.鉴别诊断　本病需与渗出性多形红斑、幼年类风湿关节炎全身型、败血症和猩红热相鉴别。

（四）治疗

1.阿司匹林　热退后3天逐渐减量，维持6～8周。如有冠状动脉病变时，应延长用药时间。

2.静脉注射丙种球蛋白（IVIG）　左右静脉缓慢输入，宜于发病早期应用。应同时合并应用阿司匹林。应用过IVIG的患儿在9个月内不宜进行麻疹、风疹、腮腺炎等疫苗预防接种。

3.糖皮质激素　不宜单独应用。IVIG治疗无效的患儿可考虑使用糖皮质激素，亦可与阿司匹林和双嘧达莫（潘生丁）合并应用。

4.其他治疗

（1）抗血小板聚集：除阿司匹林外可加用双嘧达莫（潘生丁）。

（2）对症治疗：根据病情给予对症及支持疗法，如补充液体、护肝、控制心力衰竭、纠正心律失常等，有心肌梗死时应及时进行溶栓治疗。

（3）心脏手术：严重的冠状动脉病变需要进行冠状动脉旁路移植术。

（五）预后与随访

1.预后　川崎病为自限性疾病，多数预后良好。无冠状动脉病变患儿于出院后1个月、3个月、6个月及1～2年进行一次全面检查（包括体检、心电图和超声心动图等）。冠状动脉瘤多于病后2年内自行消失，但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常。大的动脉瘤常不易完全消失，常致血栓形成或管腔狭窄。

2.随访　未经有效治疗的患儿，应长期密切随访，每6～12个月一次。