多基因遗传发病率高于单基因

多基因遗传病简称多基因病,是指受多对基因和环境因素的双重影响而引起的疾病。人类的一些常见病(如先天性心脏病、精神分裂症等)和先天畸形(如神经管缺陷、唇腭裂等)都属于多基因病。多基因病种类较少,仅有100多种,群体发病率大多超过1/1000。

(一)易患性、发病阈值和遗传度

在多基因病中,遗传因素和环境因素共同作用,决定了一个个体是否易于患病,称为易患性。易患性的变异在群体中呈正态分布,一个群体中大多数人的易患性都接近平均值,易患性很高和很低的人都很少。当个体的易患性达到或超过一定限度时就要患病。使个体患病的易患性最低限度称为发病阈值。阈值的存在将易患性呈连续变异的群体划分为2部分:一部分是正常个体,一部分是患病个体(图4-23)。由于基因的累加效应,在一定环境条件下,阈值代表个体患病所必需的、最少的该致病基因的数量。

图4-23　多基因病的群体易患性变异分布

在多基因病中,易患性高低受遗传因素和环境因素双重影响,其中遗传因素所起作用的大小称为遗传度,一般用百分率(%)表示。如果一种多基因病完全由遗传基础决定,遗传度就是100%,这种情况是较为罕见的。在多基因病中,遗传度高者可达70%～80%,这表明遗传基础在决定易患性变异分布和发病上起主要作用,环境因素的作用较小;在遗传度低的疾病中,遗传度可为30%～40%,这表明环境因素决定易患性变异分布和发病上起主要作用,遗传因素作用不明显。表4-3列出了一些常见多基因病的群体发病率和遗传度。

(二)多基因遗传病的特点

1.发病有家族聚集倾向,但无明显的遗传方式。患者亲属发病率高于该病群体发病率,但患者同胞发病率远远低于1/2(AD)或1/4(AR),只有1%～10%。

2.随着亲属级别的降低,患者亲属的发病风险迅速下降。在群体发病率低的病种中,这种特征愈加明显。如唇裂±腭裂的群体发病率为0.17%,患者一级亲属的发病率为4%,患者二级亲属的发病率为0.7%,患者三级亲属的发病率为0.3%。

3.有些多基因病的发病率存在种族差异,这表明不同种族或民族的基因库是不同的。

表4-3　一些常见多基因病的群体发病率和遗传度

4.近亲婚配时,子女发病风险也增高,但不如常染色体隐性遗传病那样显著,这与多基因的累加效应有关。

5.单卵双生患病的一致率高于双卵双生患病的一致率。

(三)多基因遗传病发病风险的估计

多基因病的遗传基础较复杂,再发风险涉及许多因素,在估计多基因病的发病风险时,应综合考虑以下几个方面。

1.再发风险与该病的遗传度、群体发病率密切相关　如果某种多基因病的群体发病率在0.1%～1%,遗传度为70%～80%,则患者一级亲属的发病率(f)近似于该病群体发病率(P)的平方根(f=)。例如,唇裂±腭裂的群体发病率为0.17%,遗传度为76%,则患者一级亲属的发病率为4%。

2.患者亲属再发风险与家庭中患者人数有关　家族中多基因病患者越多,说明家族(或双亲)带有更多的致病基因,传递给子代的可能性就越大,再发风险就越高,这是由于多基因遗传病的微效致病基因具有累加效应。如人群中一对表型正常的人婚配,出生唇腭裂患儿的风险为0.17%(群体发病率),若生育了1个该病患者,第2胎再生唇腭裂患儿的风险上升为4%,如果生育了2胎均患唇腭裂,那么生第3胎再患该病的风险就上升为10%。

3.患者亲属再发风险与患者病情严重程度有关　患者病情越严重,说明其易患性必然远远超过发病阈值而带有更多数量的致病基因,由此推知其父母也会带有较多数量的致病基因。如果父母未发病,说明他们的易患性更接近阈值,再次生育时子女的发病风险也相应增高。如一侧唇裂患者,其同胞的再发风险为2.46%;一侧唇裂并发腭裂患者,其同胞的再发风险为4.21%;而两侧唇裂并发腭裂患者,其同胞的再发风险为5.47%。

4.多基因病的群体发病率存在性别差异时,患者亲属再发风险与性别有关　某种多基因病的发病率有性别差异时,表明不同性别的发病阈值不同,则发病率低的性别患者所生子女发病风险高,尤其是相反性别的子女发病风险更高。如先天性幽门狭窄的群体发病率男性(0.5%)高于女性(0.1%),则女性患者的儿子更易发病。男患者儿子的发病风险为5.5%,女儿的发病风险为2.4%;而女性患者儿子的发病风险为19.4%,女儿的发病风险为7.3%。

重点提示

多基因病涉及多种遗传基础和环境因素,其发病机制比较复杂,在估计再发风险时,要考虑到群体发病率、亲属级别、该病的遗传度、家系中患者人数和患者病情的轻重、性别差异等因素,进行全面分析和综合判断,才能得出切合实际的结论。

(四)多基因遗传病案例

1.精神分裂症　是一种与遗传和环境因素都有关的精神障碍性疾病。临床表现包括谵妄、思维紊乱、幻觉、情感反应迟钝、偏执狂,以及运动性异常如行为古板、紧张症等,还表现为认知障碍,如记忆力、注意力、反应力等受损。多数学者认为遗传因素在精神分裂症发生中起着重要作用,遗传度为70%～85%,心理因素和环境因素参与了疾病的发生但不是主要原因。

对于精神分裂症的预防从二级预防的角度主要着重于早诊断、早治疗和预防复发。从一级预防角度考虑,应做好婚前检查,杜绝精神分裂症患者间的婚配和生育子女;防止两个高发家系中正常男女间通婚;开展遗传咨询,估计子女再发风险,提出生育指导意见,一般判断标准是再发风险超过5%以不生育为好,超过10%,劝其不生。

2.糖尿病　是由于胰岛素分泌不足或胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合征。临床上以高血糖为主要特点。糖尿病的发病具有遗传基础,95%以上属于多基因遗传病。1型糖尿病(胰岛素依赖型)和2型糖尿病(胰岛素非依赖型)为多基因遗传,而线粒体基因突变糖尿病和青少年发病的成人型糖尿病为单基因遗传。

1型糖尿病如果一、二级亲属中有相同疾病的患者,再发风险高于10%,建议不宜再生育。如通过家系调查,一、二级亲属中无相同发病者,再发风险低于5%,可考虑再生育。如果诊断为2型糖尿病,且患儿父母之一患病,再发风险很高,无可靠产前诊断方法者,建议其父母不宜再生育。如患儿父母正常,家系调查可排除家族遗传病史,考虑为基因突变所致,再发风险较低,其父母可再生育。

3.先天性心脏病　是胎儿时期心血管发育异常而致旳畸形疾病,为导致婴幼儿死亡,青少年及成人致残的重要原因之一。先天性心脏病包括房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉狭窄、法洛四联症等。一旦确诊均应尽早手术治疗。产前诊断有利于对重大畸形胎儿的选择性人工流产,也有利于对轻微畸形儿争取早期治疗,目前产前诊断的主要方法是二维超声心动图、M型超声和彩色多普勒,可在妊娠16周进行,20-22周即能获得满意图像。

先天性心脏病为多基因遗传病,遗传度为35%,可按照多基因遗传规律分析一级亲属患病率和再发风险。一级亲属再发风险低于5%时,可以生育第二胎。高危孕妇为避免患儿出生,可通过产前诊断,根据知情同意原则选择性流产。

4.神经管缺陷　是我国最常见的出生缺陷之一,也是造成孕妇流产、死胎、死产的重要原因之一。临床表现主要包括无脑畸形、脊柱裂和脑膨出等畸形,危害严重。大部分神经管缺陷是可以预防的。目前公认的能有效预防神经管缺陷发生的方法是给孕妇增补叶酸,育龄妇女如果在孕前3个月至孕早期3个月内服用小剂量叶酸(0.4mg/d),可以降低胎儿神经管缺陷50%～70%的发生风险。

无脑畸形和脊柱裂遗传度约60%,无性别差异。一经确诊胎儿为神经管缺陷,应立即终止妊娠。母亲生过1胎患神经管缺陷者再发风险为5%,2胎为10%,3胎为15%～20%。故已生过神经管缺陷者再次妊娠前应进行遗传咨询,并在妊娠中期做孕妇血清甲胎蛋白(AFP)检查和B超检查,必要时羊膜穿刺做羊水甲胎蛋白和乙酰胆碱酯酶的测定,确诊患胎,则应终止妊娠。

5.唇裂和腭裂　是胚胎发育初期,面裂融合障碍所致的最常见的一种口腔颌部先天畸形,主要表现为上唇或腭部裂开。唇腭裂患者的诊断并不困难,然而对其治疗却十分复杂,包括正畸矫治、外科手术、鼻科治疗、语言训练及儿童心理治疗等一系列综合治疗方法。

本病病因复杂,遗传度相对较高,约76%,不同性别的发病率存在一定差异。唇裂或唇裂+腭裂以男性较多,占60%～80%,单纯腭裂的患者女性多于男性,左右侧的发生率亦有不同。内分泌因素、药物因素、生物因素(如风疹病毒)等是造成唇腭裂的主要环境因素。唇腭裂的预防关键在于孕早期,除去诱发唇腭裂的环境因素可降低发病率;病因不明的可加强产前诊断。