遗传病的诊断是指根据患者的临床症状、体征及辅助检查结果并结合遗传分析,判断是否患某种遗传病。遗传病的诊断是遗传病治疗和预防的基础,也是开展遗传咨询工作的前提。由于遗传病的自身特性,遗传病的诊断除采用一般疾病的诊断方法,如采集病史、症状和体征的检查、实验室常规检查等外,还需要采取遗传学的特殊诊断方法,如系谱分析、细胞遗传学检查、生化检查、基因诊断、皮纹分析等。遗传病的特殊诊断往往是确诊的关键。
(一)临床诊断
遗传病的临床诊断与一般疾病的诊断步骤基本相同,包括询问病史、临床体征检查等。
1.询问病史 由于遗传病大多数具有家庭聚集现象,因此病史的采集非常重要。除了一般病史外,还要收集患者的家族史、婚姻史和生育史。
(1)家族史:着重了解患者整个家系患同种疾病的历史,能充分反映患者父方和母方各家族成员的发病情况。询问时应注意患者或代诉人所提供资料的准确性和完整性。
(2)婚姻史:主要了解患者结婚的年龄、次数、配偶的健康状况以及是否为近亲婚配等。
(3)生育史:重点询问患者生育年龄、胎次、生育子女数目及其健康状况;有无流产、难产、死产、早产史;母亲孕期有无患过病毒性疾病或接触过一些致畸因子的经历。
重点提示
采集家族史时应特别注意患者或代诉人的文化程度、记忆能力、思维能力、判断能力及精神状态对家族史材料准确性的影响。
2.症状与体征 遗传病的一些自身特异性症状,可为初步诊断提供线索。大多数遗传病患者在婴幼儿期即可出现特殊的症状与体征,而且这些症状与体征持续存在,据此可与一般病症相区别。如患儿智力低下,有伸舌样痴呆面容可考虑为先天愚型;患儿智力发育不全,伴有白内障、肝硬化等可考虑半乳糖血症;患儿有猫叫样哭声提示为5p-综合征。
有些遗传病的症状和体征特异性不高,单凭症状和体征要做出准确诊断是相当困难的,要想确诊还需结合其他诊断方法,进行全面分析、判断。
(二)系谱分析
系谱分析是指根据对患者及家庭成员发病情况的调查结果,绘制系谱,经过分析以判断该疾病遗传方式的一种方法。进行系谱分析有助于判断患者是否患有遗传病,也有助于区分单基因病和多基因病,如是单基因病,还可判断其具体的遗传方式。一个完整、准确的系谱有助于估计遗传病的再发风险,这在遗传咨询中是非常重要的。
1.系谱分析的主要步骤 ①调查家族各成员的发病情况,绘制准确可靠的系谱图;②分析系谱确定患者所患疾病是否是遗传病;③如果是遗传病,对系谱做出判断,确定属于哪种遗传方式,然后查阅相关文献做出诊断;④根据遗传方式确定家系中每个成员的基因型;⑤根据遗传规律估计可疑杂合子风险及其子女发病风险;⑥对家族成员提出婚育指导意见。
2.系谱分析的注意事项 ①要注意系谱的完整性、准确性和系统性,一个完整的系谱应有3代以上有关患者及家庭成员的患病情况、婚姻状况及生育情况;②遇到隔代遗传时,要认真判断是显性遗传外显不全,或是延迟显性遗传,还是隐性遗传所致;③有的系谱中除先证者外,找不到其他患者,呈散发现象时,应考虑是常染色体隐性遗传所致,还是新的基因突变引起;④要注意显性与隐性的相对性,同一遗传病可因观察指标不同而得出不同的遗传方式,从而导致发病风险的错误估计。
重点提示
系谱分析是诊断单基因遗传病的常用方法,并通过系谱特点可判断单基因遗传病的遗传方式。
(三)细胞遗传学检查
细胞遗传学检查包括染色体检查和性染色质检查,是辅助诊断和确诊染色体病的主要方法。
1.染色体检查 染色体检查又称核型分析,是确诊染色体病的主要方法。随着染色体显带技术的应用,特别是高分辨染色体显带技术的发展,人们能够更准确地、更多地发现染色体数目和结构异常。
一般认为有下列情况之一者,应建议进行染色体检查:①有明显智力发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者;②多发性流产妇女及其丈夫;③原发性闭经和女性不孕症;④无精子症及男性不育症;⑤夫妇之一有染色体异常;⑥家族中已有染色体异常或先天畸形的个体;⑦两性内外生殖器畸形者;⑧疑为先天愚型的患儿及其父母;⑨原因不明的智力低下并伴有大耳、大睾丸和多动症者;⑩35岁以上的高龄孕妇。
2.性染色质检查 性染色质检查包括X染色质和Y染色质检查,可作为染色体检查的一种辅助性手段。性染色质检查主要用于确定胎儿性别、疑为两性畸形或性染色体数目异常的染色体病的诊断,但确诊仍需进行染色体检查。
(四)生化检查
生化检查是以生化手段对机体中的酶、蛋白质及其代谢产物进行定性、定量地分析。该方法特别适用于分子病、遗传性代谢缺陷、免疫缺陷等遗传病的诊断。蛋白质和酶是由基因编码的,基因突变可导致酶活性改变,以致机体代谢紊乱,从而使代谢中间产物、底物、终产物及旁路代谢产物发生质和量的变化。通过对酶活性或代谢产物进行检测,可有助于先天性代谢缺陷的诊断。如苯丙酮尿症患者,可通过检测尿中苯丙酮酸的浓度,作为诊断依据;黑矇性痴呆患者可通过测定血清中氨基己糖苷酶的活性,作为诊断依据。
(五)基因诊断
基因诊断又称为分子诊断,是利用分子生物学技术直接从基因水平(DNA或RNA)检测致病基因或疾病相关基因的改变,从而对疾病做出诊断。由于基因诊断是对产生疾病的基因或核苷酸序列进行直接的检测,因此理论上是一种最准确的诊断方法。
基因诊断与传统的临床诊断方法相比,具有如下特点:取材方便;针对性强;特异性强;灵敏度高;适应性强,诊断范围广。这一诊断方法不仅适用于已出现临床症状的患者,还可以在疾病尚未出现症状前进行诊断,甚至适用于有遗传病风险的胎儿进行产前诊断,以及携带者检测。基因诊断已成为遗传病诊断的主要手段。
1978年,著名美籍华裔科学家简悦威(Yuet Wai Kan)首先成功地应用DNA分子杂交技术对镰状细胞贫血进行产前诊断,开创了基因诊断的先河。此后基因诊断得到了快速发展,先后出现了核酸分子杂交、限制性片段长度多态性分析(RLFP)、聚合酶链反应(PCR)、荧光原位杂交(FISH)、DNA测序、微阵列芯片技术、高分辨率溶解曲线和基因芯片等多种基因诊断方法。目前,可对α-地中海贫血、苯丙酮尿症、血友病A、镰状细胞贫血、假肥大型进行性肌营养不良、α-抗胰蛋白酶缺乏症等几十种遗传病做出诊断。
重点提示
基因诊断和传统诊断方法的主要区别在于直接从基因型推断表现型,即越过基因产物(酶和蛋白质)直接检测基因结构。基因诊断既可对已出现临床症状的患者进行诊断,又可在产前、发病前做出早期诊断。
(六)皮纹分析
皮肤纹理(简称皮纹)是指人的手指、手掌、脚趾和脚掌表面嵴纹和皮沟形成的皮肤纹理图形。皮纹是妊娠14周时形成的,具有个体特异性和一旦形成终身不变的高度稳定性特点。皮纹的形成是遗传因素与环境因素共同作用的结果,因此,皮纹可作为诊断某些遗传病的辅助手段。
随着对染色体病的深入研究,发现同一类型染色体病的不同患者,往往出现相同的特征性皮纹改变。例如,21-三体患者的指纹以尺箕为多,总指嵴数(TFRC)减少,50%患者为通贯手,atd角大于55°(均值为64°);80%的5p-缺失患者轴三角移于掌心,几乎全是通贯手(图4-24)。目前,对染色体病的皮纹研究较多,染色体病多有皮纹异常,因此,皮纹异常可用于染色体病的初筛和辅助诊断。
图4-24 通贯手和atd角
重点提示
人群中的皮纹变化比较广泛,有时正常人也会出现某些染色体病患者所具有的特殊纹理改变,因此,皮纹分析在诊断遗传病上只能作为参考,切不可作为诊断的依据。
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