耐药导致患者发病死亡重要原因

1.病因 耐药性的发生与多种因素有关,起决定作用的是人为因素。贫困、健康水平低下、不规则化疗、疾病监测和公共卫生监督力度的削弱是引起结核菌耐药产生的最主要原因。耐多药结核病一般是由耐单药发展而来,其发生的基本原因是单一用药、假联合用药、单一加药。药物剂量不足、质量不佳、间断用药、不规则用药均影响细菌数量的快速减少从而增加了产生耐药变异菌的概率,又成为促进耐药发生发展的因素。其他与此相关的因素,如政府与社会忽视结核病,投入与政策支持不够,结核病在控制工作、专科医生培训和病人健康教育等环节薄弱,又成为耐药结核病发生的重要原因。一般认为,可归因于社会、医生和病人等诸方面,但医生与社会是主要方面。

现据J.Crofton的资料结合我国现状对各类原因具体分析如下:

(1)社会因素

①政策不完善:贫困病人由于经济上的原因或缺乏社会保障而难以获得所需要的全部药品,药品质量的监控未到位导致劣质药品上市,相关卫生机构设置的不合理性等因素是导致耐药结核病流行得不到有效控制的重要人为因素。

②归口管理不到位:国家规定了结核病归口管理政策,但受种种因素影响,很难真正落实到位,使大量首诊于综合医疗机构的肺结核患者不能得到及时正确的诊断、治疗与管理。病人与药品未能归口统管,或治而不管,或归口而未管。病人与药品未能归口统管;或治而不管,或归口而未管;规范化化疗方案未普及推行,DOTS(directly observed treatment shortciures,DOTS)未认真落实,病人散乱治疗,导致耐药与耐多药不断发生。

③病例管理不到位:如治疗并非在监督下进行,尤其是强化期。流动人口的剧增,给病例管理带来巨大困难。

④药品供应不规律:缺乏统一管理,抗结核药品不用处方随处可买而供应品种不全或供货中断,某些药质量不佳,可导致不规则治疗。

⑤社会中HIV的流行可加速MDR-TB的传播,促进MDR-TB的暴发流行。

(2)医源因素

①单一用药:WHO曾建议第三世界单用INH;我国教科书也曾建议轻度肺结核只用INH;常用青霉素加链霉素治疗一般感染;单用RFD治疗感冒、腹泻、盆腔炎;单用INH治疗腹泻;曾用含INH的咳嗽合剂治疗。

②不可靠的联合用药(又称假联合用药):如初治用H+E,H+TB,高S、H耐药区初治病人用S+H、H+R、H+E,即使用SHR也可能失败。

③治疗失败、恶化时单一加药:病人临床情况恶化时,只在原方案中加一种药。如服用HR改为HRE或HRZ。

④用药效不可靠的药或剂量疗程不足:如组合制剂(HRZ)有时生物利用度差;利福定片剂,利福平片剂生物利用度也不甚有把握;服用后尿色不转红或红色很淡的利福类制剂。

⑤医生或病人试用抗结核药治疗不按正规方案,随意组方。如只用1～2周利福平,而后服用另一种或几种药物。或者治疗并非在监督下进行,尤其是强化期。流动人口的剧增,给病例管理带来巨大困难。

⑥医生对病人及家庭成员未做好健康教育,保证病人遵守医嘱:如对药物不良反应事先作宣传,发生反应时及时处理、解释可减少不必要的中断治疗。

⑦对医生未经正规培训:以致不能给予病人合理化疗方案,出现上列问题;不能对治疗失败和复发病人认真妥善处理,加重耐药传播。

(3)患者因素

①初始耐药:结核分枝杆菌耐药的自然突变率很低,且多为耐单药菌株,多不会因为某基因位点突变而同时产生对两种以上药物耐药,初始耐药一般为起初即感染耐多药结核菌产生的耐药。

②病人对治疗的依从性差:调查结果表明,耐多药患者男性多于女性,可能与男性治疗依从性差、工作强度大等有关,也可能是肺结核总体性别分布男高女低的一种表现。不规律用药,不能按时、按疗程用药,此类患者大多病史已久,反复发作,早已出现耐药性,或者受多种因素影响中断治疗或不规则治疗:因药物不良反应或经济困难、症状消失、自行停药或改变药物及剂量;自认为症状好转不明显或经别人介绍改用他药,或加用中药代替西药;医生态度不好,另找医生换方案治疗;就诊距离远,工作学习忙,怕别人知道自己有传染病等,不能按时用药;酗酒、生气等,拒绝用药或随意停药。耐多药患者中不规律治疗率达96%,应采取相应措施,调整治疗方案,合理使用二线抗结核药物,实施严格的监测和督导,防止发展成为严重耐多药肺结核。

③经济困难:患者因家庭贫困,发病早期大多不去医院诊治,病灶难以吸收,结核菌长期存活。由于结核为消耗性疾病,营养不够,休息不好,常造成免疫力低下,易复发,易耐药。

④心理因素:患者害怕抗结核药物引起不良反应,因此,不遵照医生的治疗方案进行治疗,自行购买一些认为副作用小的药物,不能继续正规治疗,致使病情迁延不愈,终致耐药。还有一些未婚青年,明知自己身患肺结核,害怕人知道,不去医院诊治,怕影响婚姻,导致病情加重。多种病变并存,给治疗带来困难。

综上多因素分析结果表明,性别、文化程度、经济收入、年龄、肺结核治疗史是影响MDR-TB的几大因素。其中,文化程度、经济收入和年龄对MDR-TB的影响是间接的,主要原因还是与不规律治疗有关。因此,今后对有肺结核史的患者在采用二线药物治疗的同时,应严格实施全程督导下短程化疗(DOTS)策略管理,以防MDR-TB的发生。

2.发病机制 一般认为,在耐药菌是单一用药、假联合用药、失败时单一加药、不规则治疗等情况下,大量菌群及敏感菌被杀灭,而少数天然存在的耐药变异菌存留繁殖而形成。近年分子生物学研究证明,耐药菌株大多数都有可检出的突变基因。已查明SHRE分别有rpsL、katG、inh A、rpoB、embB基因变异。耐H+R的耐多药菌可同时有katG和rpoB基因变异。耐药的其他机制尚有:①耐药菌的慢代谢与间歇生长-自然免疫和生理免疫;②L型菌变异,细胞壁缺失-适应性保护性反应。