多发性骨髓瘤免疫球蛋白变化

多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为（2～3）/10万，男女比例为1.6∶1，大多数患者年龄＞40岁。

【分类】　多发性骨髓瘤分为8种类型。

1．IgG型　此型最多见，占全部多发性骨髓瘤的50%～60%，本型具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。

2．IgA型　此型占15%～20%，除具有与IgG型类似的临床表现外，尚有M成分出现在α2区，骨髓中有火焰状瘤细胞，高胆固醇血症和髓外骨髓较多见等特点。

3．轻链型　此型占15%～20%，瘤细胞仅合成和分泌单克隆轻链，不合成相应的重链，轻链相对分子量仅为23000Da，远小于清蛋白相对分子量，故在血清蛋白电泳上不出现M成分，而在尿中排出大量轻链（本周蛋白）。此型瘤细胞常分化差，增生迅速，骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。

4．IgD型　占全部多发性骨髓瘤的8%～10%，此型除具有多发性骨髓瘤的一般表现外，还有以下特点：患者年龄较轻，多在50岁以下；由于IgD的正常含量很少，即使IgD含量升高至正常水平的200倍时，血清蛋白电泳上也不显示明显的M成分，因此诊断此型需依靠IgD定量测定及免疫电泳，而不是依赖蛋白电泳；髓外浸润多见；本周蛋白尿多见；骨质硬化相对多见。

5．IgM型　此型国内少见，除具有多发性骨髓瘤的一般表现外，因其相对分子量巨大，故易引起高黏滞血症。

6．IgE型　此型罕见，血清中IgE含量很高（45～60g/L），轻链多为λ链。溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病图像。

7．双克隆或多克隆型　此型少见，约占1%。双克隆常为IgM与IgG联合，或IgM与IgA联合。双克隆免疫球蛋白的轻链多属一种类型即λ链或K链，偶可为两种轻链既有λ链又有K链。多克隆者罕见。双克隆即可来自单一克隆浆细胞，也可来自两个克隆的瘤细胞分泌。

8．不分泌型　约占1%。此型有多发性骨髓瘤的恶性浆细胞增生、骨质破坏、骨痛、贫血、易感染等典型表现，但血清中无M蛋白，尿中无本周蛋白，因为瘤细胞不分泌免疫球蛋白。应用免疫荧光法可进一步分为不合成型和不分泌型，前者瘤细胞内无免疫球蛋白合成，后者瘤细胞内有免疫球蛋白合成但不能分泌出来。

【临床表现】　多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。多发性骨髓瘤的临床表现多样，主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

1．骨骼损害　骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏；骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。

2．感染　正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。

3．贫血　贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。贫血的发生与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。

4．高钙血症　呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘。发生机制主要包括破骨细胞引起的骨再吸收和肾小球滤过率下降致钙的清除能力下降。

5．肾功能损害　蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性肾功能损害的发病机制：游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞质内，使肾小管变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张。高钙血症引起多尿，以至少尿。尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。

6．高黏滞综合征　可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。血清中M蛋白增多，尤其IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高。

7．出血倾向　鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制：①血小板减少，且M型蛋白包在血小板表面，影响血小板功能。②凝血障碍，M蛋白与纤维蛋白单体结合且直接影响因子Ⅷ的活性。③血管壁因素，高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。

8．淀粉样变性和雷诺现象　常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。如M蛋白为冷蛋白，则引起雷诺现象。

9．髓外浸润　①器官肿大：如淋巴结、肾、肝和脾大。②神经损害：胸、腰椎破坏压迫脊髓所至瘫痪较常见，若出现多发性神经病变，则表现为双侧对称性远端感觉和运动障碍。③髓外浆细胞瘤：孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。④浆细胞白血病：系骨髓瘤细胞浸润外周血所致。

【辅助检查】

1．血象　多数为正常细胞型贫血，血片中红细胞呈钱串状排列，白细胞总数正常或减少，晚期可见大量浆细胞，血小板计数多数正常。

2．骨髓检查　浆细胞数目异常增多，可伴有形态异常。

3．血液生化检查

（1）异常球蛋白血症：血清异常球蛋白增多，正常免疫球蛋白减少。约75%患者血清电泳可见一染色浓而密集、单峰突起的M蛋白。按M蛋白性质不同，可把骨髓瘤分为不同类型。据国外统计，IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型占21%，极个别为IgD型，IgE型及IgM型均极罕见；M蛋白为轻链者占11%。此外，尚有极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白（约1%），称为不分泌型骨髓瘤。如有2种单株球蛋白则称为双克隆骨髓瘤。少数患者血中尚存在冷球蛋白。

（2）血钙、磷测定：因骨质广泛破坏，出现高钙血症。晚期肾功能减退，血磷也增高。由于本病主要为溶骨性改变而无新骨形成，所以血碱性磷酸酶一般正常或轻度增加。

（3）血清β2微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力：两者均高于正常。β2微球蛋白是由浆细胞分泌的；与全身瘤细胞总数有显著相关性。血乳酸脱氢酶也可反映肿瘤负荷，所以都可用以提示预后和预测治疗效果。

（4）尿和肾功能检查：90%以上的患者有蛋白尿。血尿素氮和肌酐可以增高。约50%患者尿中出现本周蛋白。尿蛋白电泳在β区或β区与γ区之间出现浓集区带。本周蛋白系多余轻链所构成，分子量小，可在尿中大量排出，故血清中常不能发现。

（5）白细胞介素-6和C反应蛋白（CRP）：骨髓瘤患者的血清IL-6和CRP呈正相关。血清IL-6和血清可溶性IL-6受体（sIL-6R）反映疾病的严重程度。

4．细胞遗传学　染色体的异常通常为免疫球蛋白重链区基因的重排。

5．影像学检查　骨骼X线检查可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折、骨质疏松。为避免洗诱发急性肾衰竭，应禁止对骨髓瘤患者进行X线静脉肾盂造影检查。

【诊断】

1．诊断标准

（1）主要标准：①骨髓浆细胞增多（＞30%）；②组织活检证实有浆细胞瘤；M③成分：血清IgG＞35g/L或IgA＞20g/L或本周蛋白尿＞1g/24h。

（2）次要标准：①骨髓浆细胞增多（10%～30%）；M②成分存在，但水平低于上述水平；③有溶骨性病变；④正常免疫球蛋白减少50%以上：IgM＜0.5g/L，IgA＜1g/L或IgG＜6g/L。

2．分期　ISS分期标准。

Ⅰ期：血清β2微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L。

Ⅲ期：介于Ⅰ、Ⅲ期之间。

Ⅲ期：血清β2微球蛋白≥5.5mg/L。

【鉴别诊断】　多发性骨髓瘤常需要与以下疾病相鉴别。

1．反应性浆细胞增多症　骨髓瘤中浆细胞增多（≥3%，＜10%），均为正常成熟浆细胞；免疫球蛋白呈正常多克隆性增多，且水平升高有限（如IgG＜30g/L）；临床上常有原发性疾病的表现，无多发性骨髓瘤相关临床表现。

2．意义未明的单克隆免疫球蛋白血症　意义未明的单克隆免疫球蛋白血症具有以下特点：骨髓浆细胞＜10%,形态正常，且浆细胞标记指数（PCL）＜0.8%；M成分IgG＜30g/L，IgA＜20g/L，正常免疫球蛋白不减少；没有骨质病变和多发性骨髓瘤相关症状（贫血、肾功能不全、高钙血症、高黏滞综合征、感染）。

3．肾病　肾损害是多发性骨髓瘤的重要临床表现之一。多发性骨髓瘤患者易与慢性肾小球肾炎肾病综合征混淆。鉴别肾病与多发性骨髓瘤并不困难，关键在于能否想到多发性骨髓瘤的可能性。遇到老年患者有肾损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血（肾性贫血与肾功能不全程度平行）时，进行有关多发性骨髓瘤检查。

4．原发性巨球蛋白血症　又名Waldenstrôm巨球蛋白血症，属浆细胞病范畴。特点是血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM，骨髓中有淋巴浆细胞样细胞（lymphoplasmacytoid cell）增生、浸润。

Waldenstrôm巨球蛋白血症与多发性骨髓瘤相似，均多发于老年人，血清中又都可有大量单克隆IgM,但Waldenstrôm巨球蛋白血症骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生，一般无溶骨性病变，高钙血症、肾功能不全少见。需与IgM型多发性骨髓瘤鉴别。

5．原发性系统性淀粉样变性　与多发性骨髓瘤同属恶性浆细胞病范畴，多发性骨髓瘤可以伴发系统性淀粉样变性，两者在临床表现上也有相似之处，但治疗及预后却有不同之处。

临床表现是由于淀粉样物（即免疫球蛋白的轻链）沉淀于组织器官中而引起。实验室检查可能（但并不一定）发现血清和（或）尿中有单克隆免疫球蛋白轻链，尿本周蛋白阳性，低白蛋白血症，肾功能不全（血尿素氮、肌酐升高）。骨髓中无骨髓瘤细胞浸润，骨骼无溶骨性病变，无高钙血症、高黏滞综合征。

6．重链病　是一种少见的恶性浆细胞病，其特征是病变克隆浆细胞合成和分泌不完整单克隆免疫球蛋白，即仅有重链而轻链缺如。目前仅发现γ、α、μ、δ 4种重链病，尚无ε重链病病例报道。

临床表现和实验室检查所见均依重链类型不同而不同。和多发性骨髓瘤的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在，而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和多发性骨髓瘤，前者血和尿中无单克隆免疫球蛋白轻链，而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

7．伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高　单克隆免疫球蛋白增多也可见于下列非浆细胞疾病偶可伴发单克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、恶性血液病、非恶性血液病、非血液系统恶性肿瘤、神经系统疾病、皮肤病、器官移植。推测患者机体对抗原的异常免疫反应。伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多症与多发性骨髓瘤的鉴别要点如下：①单克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG＜30g/L、IgA＞20g/L、IgM＜10g/L；②本身不引起任何临床症状,其临床表现完全取决于原发病；③骨髓穿刺无骨髓瘤细胞，X线检查无溶骨性病变。

8．腰痛性疾病　腰痛是多发性骨髓瘤的主要症状之一，常是患者求医的主诉之一，可能选择普通外科、骨科就诊。多发性骨髓瘤常被误诊为“腰肌劳损”“椎间盘突出”“腰椎结核”“骨质疏松”等疾病。当老年患者以腰痛为主诉就诊时，尤其腰痛呈持续性和活动后加重，局部有压痛，伴有贫血或红细胞沉降率显著增快时，尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折，也应进行有关检查（骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等），排除或肯定多发性骨髓瘤的诊断。

9．骨转移癌　恶性肿瘤易发生骨转移，引起骨痛、溶骨性病变、贫血等临床表现,与多发性骨髓瘤有相似之处，需予以鉴别。①一般血中无M成分，使伴发单克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限；②骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞，该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同；③免疫表型为AE1/AE3阳性。

【治疗】

1．治疗原则　无症状或无进展的多发性骨髓瘤可以观察，每3个月复查1次。有症状的多发性骨髓瘤患者应积极治疗。

2．有症状患者的治疗　①化学治疗：有症状的多发性骨髓瘤初治为诱导化学治疗。来那度胺与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。②干细胞移植：自体干细胞移植可提高缓解率，是适合移植患者的标准治疗。清髓性异基因干细胞移植可在年轻患者中进行，常用于难治性或复发患者。③骨病的治疗：二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用。④高钙血症：水化、利尿；保持尿量＞1500ml/d；使用二膦酸盐；糖皮质激素和（或）降钙素。⑤贫血：可考虑应用促红细胞生成素治疗。⑥肾功能不全：a．水化、利尿；b．有肾衰竭者应积极透析治疗；c．慎用非甾体类消炎镇痛药；d．避免使用静脉造影剂。⑦高黏滞血症：血浆置换适用于有症状者。⑧感染：若出现感染症状，使用抗生素治疗。