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患有红斑狼疮的孕产妇如何药物治疗

时间:2023-04-20 理论教育 版权反馈
【摘要】:多数红斑狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制药以维持病情缓解,妊娠期间常有病情活动,并且停用药物可能加重病情活动。因此,妊娠期间,红斑狼疮患者应使用相对安全的药物,以免造成胎儿畸形。有研究表明,妊娠期间使用羟氯喹可降低红斑狼疮病情活动风险,羟氯喹在红斑狼疮或其他结缔组织病孕妇中的安全性已得到了证实,尚无胎儿畸形、听力和视力及神经毒性等方面的报道。

多数红斑狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制药以维持病情缓解,妊娠期间常有病情活动,并且停用药物可能加重病情活动。部分药物有明确致畸作用,禁用于妊娠。部分药物有潜在致畸作用,须权衡母体和胎儿的风险和获益。许多药物没有明确致畸作用,可在妊娠期使用。因此,妊娠期间,红斑狼疮患者应使用相对安全的药物,以免造成胎儿畸形。

(1)非甾体消炎药:动物实验表明,非甾体消炎药可导致膈疝、室间隔缺损等胎儿发育异常发生率升高。一项临床研究提示,妊娠头3个月应用阿司匹林和其他水杨酸类药物可增加膈裂发生率。临床研究表明(研究对象超过1万例),在妊娠中后期每日服用60~80 毫克阿司匹林对胎儿肾功能、凝血功能、肺动脉、动脉导管均无任何影响。美国与欧洲等国进行的数项总计10万例研究对象的试验表明,妊娠早期应用阿司匹林和非选择性环氧合酶抑制药不增加胎儿先天畸形发生率。因此,在妊娠早、中期可继续使用非选择性环氧合酶抑制药。布洛芬、双氯芬酸、洛索洛芬和美洛昔康等通常是安全的,但这类药物可能会引起液体潴留,加重高血压及肾功能不全,在妊娠后期应避免使用,因其还可导致未成熟胎儿的动脉导管未闭。

(2)激素:在各种剂型的激素中,泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙在胎盘内可被转化为无活性物质,仅有不到10%的活性药物进入胎儿血循环,理论上不足以产生不良反应。倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢,可能干扰胎儿生长和脑发育。临床研究表明,妊娠早期使用氢化可的松或泼尼松者子代唇裂发生率增加,但总患病率很低。总体认为,糖皮质激素并不具有致畸作用。但激素也会带来一些较严重的问题,包括糖尿病、高血压、先兆子痫及未成熟胎儿的胎膜早破。因此,如果长期应用激素,泼尼松或泼尼松龙剂量应小于5毫克,对于极度活动的红斑狼疮患者,使用甲泼尼龙冲击剂量为250毫克和500毫克或许是安全的。激素对胎儿宫内发育的影响仍存争议,大剂量激素可能导致新生儿白内障和肾上腺抑制,因此,妊娠期间应尽可能维持最小剂量。长期使用激素的患者分娩时推荐使用应激剂量氢化可的松。

(3)免疫抑制药:除硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司外,其他免疫抑制药包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、来氟米特等均属于禁忌。妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种实验动物均有明显致畸作用,因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形,中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产发生率,停药3个月后可妊娠。甲氨蝶呤和来氟米特会干扰叶酸代谢,影响中枢神经系统和骨骼发育,禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠。因存在肠肝循环,来氟米特的排泄期长达2年,服用考来烯胺可缩短至6个月。动物实验表明,4~13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形。但临床研究显示,硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形增加和儿童期免疫功能异常。当硫唑嘌呤每日使用剂量超过每千克体重2毫克时,胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性淋巴细胞减少及严重的免疫和骨髓抑制。因此,在妊娠期可应用硫唑嘌呤,但不应超过上述剂量。

(4)氯喹和羟氯喹:动物实验显示,大剂量(250~1500毫克/千克)氯喹对胎儿有毒性。临床研究表明,妊娠早期每日应用250 毫克氯喹或200~400 毫克羟氯喹治疗并不增加先天畸形发生率,但更高剂量则存在致畸的可能性。有研究表明,妊娠期间使用羟氯喹可降低红斑狼疮病情活动风险,羟氯喹在红斑狼疮或其他结缔组织病孕妇中的安全性已得到了证实,尚无胎儿畸形、听力和视力及神经毒性等方面的报道。孕期停用羟氯喹之后导致红斑狼疮暴发的风险明显增高,因此,妊娠后不应停用羟氯喹。因磷酸氯喹的毒性比羟氯喹大一些,故建议使用磷酸氯喹的患者改为羟氯喹。

(5)生物制剂:动物实验未发现生物制剂具有胚胎毒性或致畸性,但目前有关抗肿瘤坏死因子拮抗剂和抗CD20抗体等生物制剂在妊娠期使用安全性的数据仍缺乏,因此推荐妊娠前停用此类药物。

(6)抗凝血药物:低剂量的阿司匹林和双嘧达莫是安全的,各种剂型的肝素是安全的,而禁用噻氯匹定和氯吡格雷。华法林和香豆素在胎儿器官形成期(孕6~10周)禁止使用。接受肝素抗凝血的患者应服用钙剂和维生素D直到哺乳期结束。

(7)降血压药:能使用的降血压药物主要为那些较古老的药物,如甲基多巴和硝苯地平等,而其他降血压药,如血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体阻断药和利尿药均禁止使用,因这些药物毒性可引起胎儿肾衰竭和羊水减少。妊娠早期使用血管紧张素转换酶抑制药有引起胎儿先天畸形的报道。

激素在乳汁中分泌量极少,哺乳期间使用中等量激素是安全的。如果用量大于每日40 毫克,则推荐服药4小时后再哺乳。多数非类固醇类抗炎药、氯喹和羟氯喹在乳汁内的含量很少,哺乳期用药未发现明确不良反应。环磷酰胺可经乳汁分泌,有报道提示其可抑制婴儿造血功能,因此不推荐哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素在哺乳期的安全性未达成共识。

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