茶碱类缓解哮喘发作主要机制

平喘药是指能作用于哮喘发病的不同环节,以缓解或预防哮喘发作的药物。一般可分为以下六类:①β肾上腺素受体激动药;②糖皮质激素;③黄嘌呤类药物;④抗胆碱药;⑤白三烯受体拮抗药;⑥过敏介质阻释药。

给药途径主要有:

吸入:药物直接进入气道,比口服药物剂量小,不良反应较少。压力型定量手控吸入器有效便捷,储物罐装置能提高给药效率,尤其对于15岁以下儿童和使用压力型定量手控吸入器有困难的患者;储雾罐还能减少糖皮质激素引起的局部不良反应。其他有效的药物吸入装置还有呼吸激活型吸入器和干粉型吸入器。溶液雾化器适用于急性重症哮喘的治疗,通常在医院使用。

口服:当患者无法吸入给药时,可采取口服给药。口服给药的不良反应发生率比吸入途径较多,包括β2受体激动药、茶碱、糖皮质激素及白三烯受体拮抗药。

注射:在急性重症哮喘的治疗中,β2受体激动药、糖皮质激素和氨茶碱等可静脉注射给药,用于雾化吸入药物不适宜或者不够量时。急性重症患者应紧急转移到综合性医院救治,不建议在基层社区医院接受治疗。β2受体激动药静脉给药时不良反应较多,多数情况下不推荐选择。

近年来的发展趋势是将上述几类药物制成吸入型制剂或配伍制成复方制剂,以增强呼吸道局部疗效,并减少全身用药的不良反应。

1.肾上腺素β2受体激动药 选择性β2受体激动药,如沙丁胺醇、特布他林等,通过激动呼吸道的β2受体激活腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷腺苷(c AMP)含量增加,游离Ca2+减少,从而松弛支气管平滑肌,抑制炎性细胞释放过敏反应介质,增强纤毛运动与黏液清除,降低血管通透性,减轻呼吸道水肿,而发挥平喘作用。本类药物扩张支气管作用强大而迅速,疗效确实,已成为治疗急性哮喘的一线药物。吸入给药是缓解轻度至中度急性哮喘的首选药物,也用于运动性哮喘的预防。

短效β2受体激动药用于迅速缓解症状,轻、中度哮喘对吸入短效β2受体激动药反应快速,如沙丁胺醇或特布他林。规则吸入短效β2受体激动药的效果比按需用药差,不适于做长期、单一使用。在运动前即刻吸入短效β2受体激动药可减少运动诱发哮喘,但是,频繁发生的运动性哮喘可能反映总的控制不佳,需要对哮喘治疗重新评估。

长效β2受体激动药,如福莫特罗和沙美特罗是吸入性长效β2受体激动药,与吸入性糖皮质激素联合规则应用控制长程哮喘,对夜间哮喘也有作用;沙美特罗不作为缓解哮喘急性发作使用。福莫特罗起效的速度和沙丁胺醇相似,用于缓解短程症状和预防运动诱发支气管痉挛。注意:长效β2受体激动药多和标准剂量糖皮质激素联合应用;不能初始用于快速恶化的急性哮喘发作;要低剂量应用,在治疗无益时应停用。

低选择性的β2受体激动药,如肾上腺素应尽可能避免应用。肾上腺素具有激动α和β肾上腺素受体的特性,可用于过敏性反应的紧急治疗。

2.M胆碱受体拮抗药 M胆碱受体拮抗药是儿童危重哮喘联合治疗的组成部分,对于β2受体激动药疗效不佳的重症患儿应尽早联合治疗。

迷走神经在维持呼吸道平滑肌张力上具有重要作用。呼吸道的感受器如牵张感受器、刺激感受器的传入和传出神经纤维均通过迷走神经。呼吸道内迷走神经支配的M胆碱受体分为三个亚型,即:①主要位于副交感神经节及肺泡壁内的M 1受体,对平滑肌收缩张力的影响较小;②位于神经节后纤维末梢的M2受体,主要通过抑制末梢释放递质乙酰胆碱而起负反馈调节作用;③位于呼吸道平滑肌、气管黏膜下腺体及血管内皮细胞的M 3受体,兴奋时可直接收缩平滑肌,使呼吸道口径缩小。哮喘患者M 3受体功能亢进,使气管平滑肌收缩、黏液分泌,血管扩张及炎性细胞聚集,从而导致喘息发作;而M 2受体功能低下,负反馈失调,胆碱能节后纤维末梢释放乙酰胆碱增加,更加剧呼吸道内平滑肌收缩痉挛。但迄今尚未寻找到理想的选择性M 3受体拮抗药。最早应用的非选择性M胆碱受体拮抗药阿托品虽能解痉止喘,但对呼吸道内M 1、M 2及M 3受体的拮抗无选择性,对全身其他各组织的M胆碱受体亦具有非选择性拮抗作用,可产生广泛而严重的不良反应,使其应用受限。目前所用抗胆碱平喘药均为阿托品的衍生物(如异丙托溴铵等),对呼吸道M胆碱受体具有一定的选择性拮抗作用,但对M受体各亚型无明显选择性。

异丙托溴铵对于慢性持续期哮喘,可短期缓解症状,但与短效β2受体激动药相比,后者因起效更快而作为首选。对于威胁生命的哮喘,或标准治疗无效的急性哮喘,异丙托溴铵雾化溶液可用于其他标准治疗中。轻度慢性阻塞性肺疾病患者,如未使用长效抗胆碱药,异丙托溴铵气雾剂可用于短期缓解症状。其最大效应发生于给药后30~60min,作用持续3~6h,一日给药3次通常能保持支气管舒张。

噻托溴铵为长效抗胆碱支气管舒张药,能有效治疗慢性阻塞性肺疾病,不适用于缓解急性支气管痉挛。

3.黄嘌呤类药物 茶碱及其衍生物均能松弛支气管平滑肌,但其作用机制仍未完全阐明。体外试验证明,茶碱能抑制磷酸二酯酶(PDE)活性,使c AMP破坏减少,细胞中的c AMP水平增髙。通常用于支气管哮喘和稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

茶碱的药理作用表现为:①松弛支气管平滑肌,也能松弛肠道、胆道等多种平滑肌。对支气管黏膜的充血、水肿有缓解作用。②增加心排血量,扩张入球和出球肾小动脉,增加肾小球滤过率和肾血流量,抑制肾小管重吸收钠离子和氯离子,具有利尿作用。③可改善COPD患者膈肌收缩力,减少呼吸肌疲劳。茶碱虽然被列为支气管扩张药,但其支气管扩张效应较弱。对于气流受限性疾病的治疗作用,茶碱可能主要通过非支气管扩张效应而发挥作用。

茶碱在肝脏内代谢,茶碱的血浆浓度变异较大,尤其是在吸烟人群、肝功能损伤及心力衰竭的患者中。在心力衰竭、肝硬化、病毒感染、服用抑制茶碱代谢的药物时,茶碱的血浆浓度可增加。吸烟、慢性酒精中毒和诱导肝代谢药物可降低茶碱血浆浓度。由于茶碱的中毒剂量与其治疗剂量相当接近,应注意茶碱与其他药物的相互作用。在大部分人群中,茶碱血浆浓度在10~20mg/L间,可获满意的支气管舒张效应。当然,茶碱血浆浓度在10mg/L (或小于10mg/L),可能也有治疗作用。茶碱浓度在10~20mg/ L时,也可能发生不良反应。但如浓度高于20mg/L,则茶碱不良反应发生的频率和程度明显增加。近年来的研究结果提示,5~ 10mg/L的茶碱低血药浓度也可收到较好疗效,故茶碱用量有减少的趋势。

茶碱的注射剂型为氨茶碱,是茶碱和乙烯双胺(ethylenediamine)的复合物,其溶解度比茶碱高20倍。静脉滴注氨茶碱是儿童危重哮喘附加治疗的选择。应缓慢静脉给药(至少超过20min)。氨茶碱肌内注射刺激性大。测定茶碱血药浓度相当有益,尤其对于已经服用氨茶碱治疗的患者,当需要再注射氨茶碱治疗时,必须测定,因为氨茶碱严重的不良反应:惊厥和心律失常可以先于其他不良反应的发生。

4.过敏介质阻释药 以色甘酸钠为代表的抗过敏平喘药,其主要作用是稳定肺组织肥大细胞膜,抑制过敏介质释放;对多种炎性细胞如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及单核细胞活性亦有抑制作用。此外,尚可阻断引起支气管痉挛的神经反射,降低哮喘患者的气道髙反应性。

5.肾上腺糖皮质激素 肾上腺糖皮质激素是目前最为有效的抗变态反应炎症药物,已作为一线平喘药物用于临床。其平喘作用机制包括:①抑制参与炎症反应的免疫细胞如T或B淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞的活性和数量;②干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯和前列腺素的合成;③抑制炎性细胞因子如白细胞介素(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及干扰素(IFN-γ)等的生成;④稳定肥大细胞溶解体膜,减少细胞黏附分子、趋化因子等炎性介质的合成与释放;⑤增强机体对儿茶酚胺的反应性,减少血管渗出及通透性。此外,还可能与抑制磷酸二酯酶,增加细胞内c AMP含量,增加肺组织中β受体的密度,具有黏液溶解作用等有关。

根据哮喘患者病情,糖皮质激素类给药方式可有以下两种:①全身用药:当严重哮喘或哮喘持续状态经其他药物治疗无效时,可通过口服或注射给予糖皮质激素控制症状,待症状缓解后改为维持量,直至停用。常用泼尼松、泼尼松龙及地塞米松。②局部吸入:为避免长期全身用药所致的严重不良反应,目前多采用局部作用强的肾上腺糖皮质激素如倍氯米松、布地奈德、氟替卡松等气雾吸入。因上述两种方式给药后均需一潜伏期,在哮喘急性发作时不能立即奏效,故应作为预防性平喘用药或与其他速效平喘药联合应用。

糖皮质激素全身给药作为儿童重症哮喘发作的一线药物,早期应用可减轻疾病的严重程度,给药后3~4h即可起效。可口服泼尼松,重症患儿可静脉注射氢化可的松或甲泼尼龙。大剂量吸入糖皮质激素(ICS)对儿童哮喘发作的治疗有一定帮助,如雾化吸入布地奈德,但病情严重的患儿不能替代全身糖皮质激素的治疗。

6.抗白三烯类药物 抗白三烯类药物包括白三烯受体拮抗药(如扎鲁司特、孟鲁司特等)和5-脂氧酶活性抑制药(如齐留通)。前者通过与位于支气管平滑肌等部位上的半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,Cys LTs)LTs受体选择性结合,竞争性地阻断LTs的作用,进而阻断器官对LTs的反应;后者则通过花生四烯酸的5-LOX途径而抑制LTs的合成。LTs是花生四烯酸(arachidonic acid,AA)经5-脂氧酶(5-lipoxygenase,5-LOX)途径代谢产生的一组强效炎症介质,包括LTC4、LTD4、LTE4,由肥大细胞和嗜酸性粒细胞等多种细胞释放。它们与分布于人体的气道(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞)和其他的前炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)的半胱氨酰白三烯(Cys-LT)受体结合。Ⅰ型半胱氨酰白三烯(Cys LT 1)受体分布于人体的气道(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞)和其他的前炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)。LTs对人体支气管平滑肌的收缩作用较组胺、血小板活化因子(PAF)强约1000倍,而且作用持续时间较长。它尚可刺激黏液分泌,增加血管通透性,促进黏膜水肿形成。LTs还是中性粒细胞的强趋化药与激活药,可吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向肺内迁移聚集,增加中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶。LTs在哮喘时的气道炎症反应过程中起着重要作用。Cys LTs还与哮喘和过敏性鼻炎的病理生理过程相关。

白三烯受体拮抗药对运动诱发的哮喘和哮喘伴鼻窦炎有效,但对于已接受大剂量其他药物治疗的哮喘患者作用有限。