给药时需告知患者的内容

1.概述 免疫抑制药可抑制免疫反应过程中的某一成分,利用其抑制淋巴细胞的生成及增殖以达到免疫抑制作用,阻断免疫反应的进展,主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿关节炎、红斑狼疮等。这类药物的结构不同,但其共同特性是免疫抑制。

免疫抑制药用于治疗风湿性和类风湿关节炎,可以改善临床症状,延缓患者软骨、骨的破坏,减少关节致残并保持其功能,已作为缓解病情的抗风湿药(DMARD)。其应用原则是:尽早用、联合用(即一个以上的DMARD同时用),根据病情轻重选用不同的DMARD组合。在其他多系统的自身免疫病,如系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、血管炎等,免疫抑制药是除糖皮质激素外的关键药物,能改善患者预后,延长生存期。

用于治疗风湿性疾病的药物包括:抗疟药(如氯喹、羟氯喹)、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、青霉胺、金制剂、来氟米特、免疫抑制药(如环孢素、吗替麦考酚酯)和生物制剂(如TNF拮抗药)等。

循证医学已经证明,一些传统的“老药”如抗疟药(氯喹、羟氯喹)、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、青霉胺等药物可用于治疗相应的风湿性疾病,具有有效性、安全性和经济性。

这类药物的主要不良反应有:胃肠道不适、脱发、感染、肝肾功能损害、骨髓抑制、停经、胎儿致畸等。不良反应与剂量及疗程相关。治疗中应定期监测相关指标,根据个体情况调整药物及种类。其中尚有部分临床常用药物未取得国家食品药品监督部门批准的适应证。

生物制剂(如TNF拮抗药)用于治疗风湿性疾病在疗效和安全性方面有一定优势,但价格因素限制了这类药物的使用。

2.作用特点

(1)免疫抑制药用于风湿性疾病,可以改善症状,延缓软骨、骨的破坏,减少关节致残并保持其功能,有助于改善患者预后和延长其生存期,是除糖皮质激素外的另一种关键治疗药物。

(2)通过不同作用机制可以起到消炎及免疫或免疫抑制作用,并无直接消炎镇痛作用,但也可以改善关节肿胀、疼痛、僵直和减轻系统性症状,降低急性期反应蛋白、血沉。

(3)较长时间治疗也可改善其他免疫指标,如RF、ANA等。

(4)多数免疫抑制药对机体免疫系统的作用缺乏特异性和选择性,对自身免疫性疾病可缓解症状,但不能根治。起效比较慢,有一定蓄积作用,故停药后,作用消失也较慢,仍可维持一段时间。

3.儿童用药注意事项

(1)免疫抑制药必须按时服用,如环孢素需要一天2次给药,需要间隔12h服用,最好在餐前1h或餐后2h服用,以免影响吸收。2次服药间隔时间不应少于8h。如果出现漏服,一定要注意,漏服可能导致移植术后早期严重的排斥反应,但绝对禁止在下一次服药时擅自增加剂量,否则可能导致严重的不良反应。

(2)服用免疫抑制药后可出现呕吐、腹泻,应遵医嘱调整用药剂量,并注意监测药物浓度。

(3)某些食品会影响免疫抑制药的吸收,改变血药浓度。环孢素和西柚汁同时服用,可以提高血药浓度。

4.常用药物

甲氨蝶呤(Methotrexate)

【其他名称】 氨甲叶酸、甲氨蝶啶。

【用法用量】 口服:儿童风湿性疾病,10~15mg/m2,1周1次,或者每周单剂量给药,或分2~3次在超过24h的周期内给药,通常剂量为每周0.3~0.5mg/kg,每周最大用量不超过15~ 20mg。大剂量给药时,每天应给予叶酸1~5mg。

【药动学】 本药用量小于30mg/m2时,口服吸收良好,1~5h血药浓度达最高峰;肌内注射后达峰值时间为0.5~1h。血浆蛋白结合约为50%。本药透过血-脑脊液屏障的量甚微,但鞘内注射后则有相当药量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐,部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾(40%~90%)排泄,大多以药物原型排出体外;不到10%通过胆汁排泄。半衰期α相为1h;半衰期β相为二室型:初期为2~3h,终末期为8~ 10h。小量甲氨蝶呤及其代谢产物以结合型形式贮存于肾和肝等组织中,有时可长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下,本药的清除速度明显延迟;清除率个体差别极大,老年患者更甚。

【不良反应】 ①胃肠道反应,包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲减退常见,偶见假膜性或出血性肠炎等;②肝功能损害,包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶,γ-谷氨酰转肽酶等增高,长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚至肝硬化;③大剂量应用时,由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症肾病,此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症;④长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化;⑤骨髓抑制:主要为白细胞和血小板减少,长期口服小剂量可导致明显骨髓抑制,贫血和血小板下降而伴皮肤或内脏出血;⑥脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹;⑦白细胞低下时可并发感染。

【安全用药须知】 ①本品是治疗类风湿关节炎的标准药,有大量临床数据证明它对类风湿关节炎的有效性和安全性,是儿童风湿性疾病的首选二线药。②中、重度肾功能不全者慎用。③低剂量,一周7.5~15mg,未见有明显细胞毒作用。④接受本品治疗过程中可出现肝酶上升,若肝酶上升到正常值3倍,需停药。至停药后4周内肝酶可恢复。⑤长期服用出现感染的机会增多。⑥本品可导致周围血白细胞计数和(或)血小板减少,轻者停药恢复,严重者骨髓受抑。⑦服用本品者禁酒,初始时每月查血象及肝肾功能,逐渐过渡到每3个月检测一次。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)

【其他名称】 安道生、癌得星、环磷氮芥。

【用法用量】 静脉注射:儿童一次10~15mg/kg,用氯化钠注射液20ml稀释后缓慢注射,每周一次,连用2次,休息1~2周重复治疗。

活动性系统性红斑狼疮:按体表面积一次0.5~1g/m2,最大剂量一次1g,每月一次。

口服:儿童一日1~3mg/kg。

【药动学】 口服易吸收,t max为1h。剂量为6~8mg/kg时,体内半衰期为4~6.5h。在48h内可由肾排出60%,其中50%为活化型,10%为原型。肝肾功能障碍时可使毒性加强。静脉注射后,药物迅速分布到全身组织中,肝中分布较多,随即转化为活化型,肝癌组织中分布也较多。CTX用量的30%以活性型由尿液排出。用后2~4h尿液中浓度最高。这可解释其对泌尿道的刺激作用。

【不良反应】 ①心血管系统:本品常规剂量不产生心脏毒性,大剂量(120~240mg/kg)可能引起出血性心肌坏死(包括病灶部位出血、冠状血管炎等),甚至在停药后2周仍可出现心力衰竭。②胃肠道:可有食欲减退、恶心、呕吐,停药后2~3d可消失。也可见口腔炎。③肝脏:可造成肝损害,因本品的主要代谢物丙烯醛具有肝毒性,引起肝细胞坏死、肝小叶中心充血,并伴AST及ALT升高。④泌尿生殖系统:大剂量给药时,本品的代谢产物丙烯醛可以引起肾出血、膀胱纤维化及出血性膀胱炎、肾盂积水、膀胱尿道反流。用于白血病或淋巴瘤治疗时,易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。此外,本品可引起生殖毒性,如停经或精子缺乏。⑤呼吸系统:偶有肺纤维化,个别报道有肺炎。⑥皮肤:可有皮肤及指甲色素沉着、黏膜溃疡、荨麻疹、脱发、药物性皮炎。偶见指甲脱落。⑦可有视物模糊。⑧长期使用本品可致继发性肿瘤。⑨本品对骨髓抑制的严重程度与使用剂量相关。白细胞计数多于给药后10~14d达最低值,停药后21d左右恢复正常,血小板减少比其他烷化剂少见。⑩代谢/内分泌系统:大剂量给药(50mg/kg)并同时给予大量液体时,可产生水中毒。其他:用药后偶见发热、过敏反应。

【安全用药须知】 ①白细胞计数和(或)血小板低下者、肝肾功能中重度损害者、对本品过敏者禁用。②周围血白细胞计数和(或)血小板低下、骨髓抑制、感染尚未控制、肝肾功能损害、痛风病史、泌尿道结石史、放化疗病史者慎用。③本品的代谢产物对泌尿系统有刺激性,为预防肾及膀胱毒性,应鼓励患者用药后大量饮水,必要时静脉补液,也可给予尿路保护药美司钠。④用药期间定期监测血尿常规、肝肾功能和血清尿酸水平。⑤一次静脉滴注前需查血常规。白细胞计数<3.0×109/L或血小板< 50.0×109/L者停用。⑥环磷酰胺水溶液仅能稳定2~3h,需现用现配。

硫唑嘌呤(Azathioprine)

【其他名称】 咪唑硫嘌呤、依木兰、氮唑硫代嘌呤。

【用法用量】 口服:儿童,一次按体重1~3mg/kg,一日1次。用于难治性特发性血小板减少性紫癜:一日1~3mg/kg,1次或分次服用,有效后酌减。

【药动学】 本品口服吸收,1~2h达血药浓度峰值;在体内迅速转化为巯嘌呤,t 1/2为5h,生物利用度41%~47%,血浆蛋白结合率约为30%,少量本品及其代谢物可分泌至乳汁中;由肝和红细胞代谢,经肾排泄。本品经血液透析,可部分通过透析膜。

【不良反应】 ①生殖系统:对精子、卵子亦有一定的损伤,使用时应注意。②消化系统:厌食、恶心、呕吐等常见。偶可致胰腺炎。肝毒性亦较常见,用药后患者可见肝中心及小叶静脉消失,出现黄疸、肝大、腹痛、腹水、肝性脑病、胆汁淤积、AST及ALT升高、肝实质细胞坏死、肝细胞纤维化、肝硬化等。③血液:可出现白细胞计数及血小板减少、巨红细胞血症、贫血。大剂量及用药过久时可有严重骨髓抑制,甚至出现再生障碍性贫血。④其他:可继发感染、脱发、黏膜溃疡、腹膜出血、视网膜出血、肺水肿等。另外,长期用药可增加风湿性病患者发生肿瘤的危险性。

【安全用药须知】 ①对硫唑嘌呤和巯嘌呤过敏者禁用。②原有肝肾功能不全患者减少用药剂量。③定期检查周围全血细胞计数,以监测骨髓抑制征象,监测频率在最初服用时需每4周1次,之后可减少至每3个月1次。大剂量用药和肝肾功能损伤患者可增加监测频率,出现出血现象、感染、肝功能损伤时应立即减量或停药。④发生非霍奇金淋巴瘤、皮肤癌、肉瘤和原位子宫颈癌的危险性增加。

来氟米特(Leflunomide)

【其他名称】 爱若华。

【用法用量】 口服:成人:一日20~50mg,一次口服,连续3d后,维持量一日10~20mg,一次口服。儿童:体重<20kg:10mg,隔日一次;体重20~40kg:10mg,一日一次;体重>40kg:同成人量。

【药动学】 本品口服吸收迅速,在胃肠黏膜及肝迅速转变为活性代谢产物A771726(M1)及其他微量代谢物。口服后6~ 12h,M1达血药浓度峰值(Cmax),生物利用度约80%。M1主要分布于肝、肾和皮肤,脑组织分布较少;其血浆蛋白结合率>99%,稳态分布容积为0.13L/kg。M1在体内进一步代谢后经肾及胆汁排出,其中43%主要以葡萄糖醛酸和M1的苯胺羰酸衍生物形式从尿液中排出,48%主要以M1从粪便排泄。M1的半衰期约为10d,肝肠循环是导致M1半衰期较长的主要原因。

【不良反应】 ①胃肠道:口腔溃疡、消化不良、恶心、呕吐、腹泻,腹泻严重者宜停药。②肝酶升高:AST及ALT升高达正常值3倍者宜停药,低于3倍则减量。③血白细胞计数下降至3.0×109/L时宜停药,(3.0~3.5)×109/L则减量。④其他:脱发、乏力、血压升高、头晕、皮疹、瘙痒、呼吸道感染。

【安全用药须知】 ①对本品过敏者、肝肾功能重度不全者禁用。免疫缺陷、未控制感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良者不宜用本品。②本品可抑制骨髓,可出现周围血白细胞计数减少,停药后可恢复。③本品可导致AST及ALT升高,停药后可恢复。④本品可引起胃肠反应,与药物剂量相关。⑤应用本品期间不宜使用免疫活疫苗。⑥用药期间检测肝功能、血象,每1~3个月检测1次。

雷公藤多苷(Tripterygium Wilfordii Glycosides)

【其他名称】 雷公藤苷、雷公藤总苷。

【用法用量】 口服:儿童每日1~1.5mg/kg,分3次餐后服。最大剂量1日小于60 mg。症状控制后减量,疗程3~6个月。

【药动学】 口服和静脉注射后,药物在体内的分布和消除速率大体相似,均以肝中浓度为最高,依次为脾、肺、肾、肠、心和脑,体内消除较缓慢。血浆蛋白结合率为67.5%,口服后24h内尿粪总排泄量为给药量的67.5%,其中粪便占52.4%,以原型药物为主,部分为代谢物。

【不良反应】 ①生殖系统:本品可致女性月经减少、停经。对男性可致精子活力降低,数量减少,停药后部分人群可恢复正常。②消化系统:可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退等症状,一般能耐受。③皮肤黏膜:发生皮肤黏膜反应较多见。可出现皮肤变薄、色素沉着、皮疹、口腔溃疡、痤疮、指甲变薄。④血液系统:有骨髓抑制作用,可引起白细胞计数及血小板减少,但少见。⑤其他:偶可引起心悸、胸闷、心律失常、AST及ALT升高、肾肌酐清除率下降。少部分患者可引起头晕、头痛、失眠、脱发等。

【安全用药须知】 ①服药期间可引起月经紊乱,精子活力及数目减少,白细胞和血小板减少,停药后可恢复。②严重心血管病、肝肾和造血系统病变和功能障碍者禁用。③本品在医生指导下严格按照说明书规定剂量用药,不可超量使用。④用药期间应注意定期随诊并检查血常规、尿常规及心电图和肝肾功能,必要时停药并给予相应处理。⑤连续用药一般不宜超过3个月。如继续用药,应由医生根据患者病情及治疗需要决定。

氯喹(Chloroquine)

【其他名称】 氯化喹啉、磷酸氯喹啉、磷酸氯化喹啉。

【用法用量】 口服:用于治疗红斑狼疮或类风湿关节炎,儿童:按体重一日5~10mg/kg,一次或分次服用。一日最大剂量不超过600mg。

【药动学】 口服吸收迅速而充分。服药后1~2h血药浓度达峰值,生物利用度为89%,血浆蛋白结合率约为55%。本药广泛分布于身体各组织,在肝、肾、肺、脾高度浓集,也较多分布于含黑色素细胞(如眼和皮肤中的细胞)。本药有浓集于红细胞的特点,在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10~20倍,而被疟原虫侵入的红细胞内的药物浓度又比正常者高约25倍;本药还可通过胎盘屏障和血-脑脊液屏障,有较大分布容积(79~185L/kg),半衰期为2.5~10d。本药在肝代谢,主要代谢产物是去乙基氯喹,它仍有抗疟作用。本药小部分(10%~15%)以原型经肾排泄(其排泄速度可因尿液酸化而加快,碱化而降低),约8%随粪便排泄。此外,本药也可由乳汁中排出。

【不良反应】 ①口服可能出现较轻消化道反应,包括食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻,停药或不停药均可自行消失。②久服后可出现视网膜黄斑水肿、萎缩、异常色素沉着。眼底镜检可见视力减退、影响视力,发生率约0.1%。其他罕见眼底反应有视盘萎缩及视网膜小动脉变细。③影响听力:偶可导致心律失常。④罕见:血细胞减少、皮炎、皮肤色素沉着、脱发、药物性精神异常。

【安全用药须知】 ①对任何4-氨基喹啉化合物治疗而有视网膜或视野改变的患者禁用。已知对4-氨基喹啉化合物过敏患者和银屑病患者禁用。②长期应用可致视网膜黄斑病变,发生率很低,氯喹服用者较羟氯喹更多见。因此,在连续服用1年者应做眼底及视野筛查,视网膜病变与超剂量服用有关。③本品引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏者溶血性贫血。④吸烟可影响抗疟药的疗效。

羟氯喹(Hydroxychloroquine)

【其他名称】 羟氯喹啉。

【用法用量】 口服:儿童一日5~6.5mg/kg,分次服用。一日最大剂量400mg。

【药动学】 药动学性质与氯喹相似。口服吸收迅速而充分。半衰期为2~4.5h,生物利用度为74%。本药可通过胎盘在含黑色素细胞(如眼和皮肤中的细胞)中分布最高,其次分布于肝、肾、肺、脾和肾上腺。本药有浓集于红细胞的特点,在红细胞中的浓度为血浆内浓度的2~5倍,血浆蛋白结合率50%。本药在肝代谢,并与葡萄糖醛酸结合经胆汁排出,少量经尿液排出。

【不良反应】 见氯喹。

【安全用药须知】 ①见氯喹。②羟氯喹有降低血糖作用,有助于控制糖尿病。

青霉胺(Penicillamine)

【其他名称】 D-盐酸青霉胺、二甲基半胱氨酸、D-青霉胺。

【用法用量】 口服:用于重金属中毒:儿童1次7.5mg/kg,1日3~4次,最大剂量每次250mg;疗程4~12周。肝豆状核变性:1月龄-12岁开始剂量2.5mg/kg,1日2次,餐前口服,1~2周后可增加剂量,最大剂量10mg/kg,1日2次。12-18岁:餐前口服0.75~1g,1日2次;通常维持量为每天0.75~1g。

【药动学】 本品口服吸收良好,1h达血药浓度峰值;分布至全身各部,以血浆和皮肤中最高,可通过胎盘;与蛋白结合后可进入关节滑膜液,其浓度为血浆浓度的50%~80%;少量可储存于组织中,在不同的组织和器官中存留的时间不同,在富含胶原和弹性蛋白的组织中存留较久,t 1/2为90h,停药后3个月血浆中还可测出本品;经肝代谢,由肾排泄,24h排出80%。

【不良反应】 ①过敏反应:可出现全身瘙痒、皮疹、荨麻疹、发热、关节疼痛和淋巴结肿大等过敏反应。重者可发生狼疮样红斑和剥脱性皮炎。②消化系统:可有恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、味觉减退、口腔溃疡、舌炎、牙龈炎及溃疡病复发等。少数患者出现肝功能异常(AST及ALT升高)。③泌尿生殖系统:部分患者出现蛋白尿,少数患者可出现肾病综合征。④血液系统:可致骨髓抑制,主要表现为血小板和白细胞计数减少、粒细胞缺乏,严重者可出现再生障碍性贫血。也可见嗜酸性粒细胞增多、溶血性贫血。⑤神经系统:可有上睑下垂、斜视、动眼神经麻痹等。少数患者在用药初期可出现周围神经病变。长期服用可引起视神经炎。⑥内分泌代谢系统:本品可与多种金属形成复合物,可能导致铜、铁、锌或其他微量元素的缺乏。⑦呼吸系统:可能加重或诱发哮喘发作。

【安全用药须知】 ①对青霉素过敏者也可能对本品交叉过敏。②对本品过敏者、哺乳者、肾功能不全者禁用。对青霉素类过敏者、粒细胞缺乏症者、再生障碍性贫血者、肌无力、红斑狼疮者禁用。③本品对肝、肾及血液系统均有不良影响,宜密切观察。④用药前后及用药时应定期检查或监测:血尿常规、肝肾功能。

吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil)

【其他名称】 霉酚酸吗啉乙酯、骁悉、麦考酚酸、霉酚酸酯。

【用法用量】 口服:儿童每日10~30mg/kg,分2次服用。本品用于儿童缺乏长期药物疗效和安全性研究依据。

【药动学】 霉酚酸吗啉乙酯是霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-吗啉基乙酯化产物。MMF口服吸收迅速,并转化为活性代谢产物MPA,MPA继而在肝内代谢形成失活的霉酚酸葡萄糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相对生物利用度为94%,口服后Cmax为1h,12h内MPA的血浆浓度低于2.5μg/ml。半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA 97%与血浆白蛋白结合。MPA主要经肾清除,90%以上以MPAG的形式从尿液中排泄,少量从粪便中排出。

【不良反应】 本品具有较好耐受性,尚无报道证实其具有肾毒性与肝毒性;但少数患者可有一过性肝酶升高。主要的不良反应有:①胃肠道反应:较轻微,主要有恶心、呕吐、腹泻、便秘及消化不良,偶可发生严重不良反应如胆囊炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。②骨髓抑制:发生率7%~35%。包括贫血、白细胞减少及血小板减少,其中以贫血和白细胞减少最常见。③肿瘤:接受MMF治疗的患者可发生非黑素瘤性皮肤肿瘤,且易发生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。④感染:MMF可引起机会性感染。最常见的是巨细胞病毒感染,其次为HSV感染、带状疱疹及念珠菌感染。

【安全用药须知】 ①慎用于以下情况:严重的活动性消化性疾病;骨髓抑制(含严重的中性粒细胞减少症)。②伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者免疫抑制药会增加感染的易感性,可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。③只有对免疫抑制治疗和对接受器官移植患者有经验的专科医师才可以使用本品,患者应在配备相应的医疗设备和实验室人员及可支持的医疗条件下接受本品的治疗,并进行必要的随访。④在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。应当避免使用减毒活疫苗。流感疫苗接种是有益的。⑤本品是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制药,应避免用于罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者,如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合征。⑥不推荐本品和硫唑嘌呤联合使用,因为两者都可能引起骨髓抑制,没有进行联合给药的临床研究。

环孢素(Ciclosporine)

【其他名称】 环孢霉素A、山地明、田可。

【用法用量】 口服:儿童每日2.5~7mg/kg,分2次服用。国内常用较低剂量,一日2~3mg/kg,分2次服用。治疗中应定期检查血常规、肝肾功能和监测血药浓度。

【药动学】 本药口服后吸收很不完全,生物利用度为20%~ 50%;达峰值时间3.5h。药物吸收后分布于全身各组织,大量在脂肪以及肝、胰、肺、肾、肾上腺、脾、淋巴结,在这些组织中的浓度高于血浓度。血浆脂蛋白结合率90%。主要排出途径为胆汁(94%)仅6%从肾脏排出,t 1/2为10~30h。在肝内可以代谢为至少15种代谢物,部分代谢物尚具有免疫抑制作用。

【不良反应】 ①肾毒性:出现于10%~40%的服用者。随剂量的增大,肾小球过滤下降,血肌酐上升,停药后可以逐渐恢复。肾毒性反应一般出现在疗程的最初4个月时。②高血压:发生率33%,需加用降压药方能控制。③胃肠道不良反应:如纳差、恶心、呕吐等。大剂量时可出现黄疸或肝功能异常和转氨酶升高。④长期应用出现多毛、牙龈增生等。⑤罕见过敏反应,胰腺炎,白细胞减少,雷诺综合征,糖尿病,血尿。

【安全用药须知】 ①本品对肾脏毒性大,用药前、用药开始时每2周应监测肾功能及血肌酐,凡较原基础水平增高30%以上者需减量。减量一个月后如不降则需停药。必须等血肌酐回复到原基础水平的10%以内方可恢复应用。②用药必须在三种不同时间测血压以了解其基础血压水平。用药后需每日监测。③定期查肝功能、血象、血电解质。④下列情况者不用:恶性肿瘤史,未控制的高血压,肾功能不全,病毒感染,免疫缺陷,心肺严重病变,血象低下,近3个月内接受环磷酰胺等治疗,嗜睡及吸毒等。⑤药物相互作用:维拉帕米和柳氮酮使本药排出减少,增加本药毒性;氨基糖苷类、非甾体消炎药、保钾利尿药可增加其肾毒性,故均不宜同用。

柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)

【其他名称】 柳氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶。

【用法用量】 口服:2-18岁儿童:初始剂量一次5mg/kg,一日2次,给药一周;然后一次10mg/kg,一日2次,给药一周;然后一次20mg/kg,一日2次,给药一周。维持剂量:15~20mg/ kg,每天2次。一日最大剂量2g。

用于炎症性肠病:2-12岁:初始剂量为一次10~15mg/kg,最大剂量1g,每天4~6次。维持剂量为一次5~7.5mg/kg,最大剂量0.5g,每天4次。12-18岁:一次1g,一日2次。

直肠给药:5岁以上儿童:一次500~1000mg,一日1~2次。

【药动学】 本药的吸收随个体而异,一般较差。口服后在胃肠道吸收少,通过胆汁可重新进入肠道,药物在服用后1~2h于血浆中出现,3~5h可分解释放出磺胺吡啶,未被吸收部分被回肠末段和结肠细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡啶,残留部分自粪便排出。5-氨基水杨酸几乎不吸收,大部分以原型由粪便中排出,在粪便中浓度较高,仅部分被吸收,约1/3以乙酰化形式随尿液排泄,但前者的N-乙酰衍生物可见于尿液内。磺胺吡啶可被吸收并排泄,尿液中可测知其乙酰化代谢产物。血清磺胺吡啶及其代谢物的浓度(20~40μg/ml)与治疗效果有关,浓度超过50μg/ml时具有毒性,故应减少剂量,避免毒性反应。

【不良反应】 本药治疗时间较长,不良反应较多。

(1)过敏反应:可出现发热和皮疹,严重者引起皮肤坏死(Lyell综合征)。

(2)呼吸系统:不多见,有纤维性肺泡炎的报道,一般出现在服药后1~6个月内,停药后可恢复,但也有死亡报道。这类患者可用偶氮水杨酸类代替。

(3)血液系统:对造血系统有抑制作用,可发生:①血小板减少症(严重者可引起出血倾向)和白细胞减少症;②可使叶酸吸收减少,引起巨幼红细胞贫血症;③对于缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶的患者,血细胞溶解比较严重;④也有由于造血系统损伤致死的报道。

(4)消化系统:常见恶心、呕吐、腹部不适,也可出现咽痛、吞咽困难,罕见的胰腺炎、中毒性肝炎及结肠炎加重。对于慢乙酰化代谢的患者,消化系统不良反应的发生率较高。

(5)生殖系统:本药可引起男性精子减少。

(6)精神神经系统:对某些异常过敏的患者,服用本药可出现精神神经症状,甚至出现严重抑郁。

(7)泌尿系统:可引起排尿困难、结晶尿和血尿。

(8)其他:有研究发现本药能诱发细菌的耐药性。罕见甲状腺肿大。

【安全用药须知】 ①慎用于下列患者:肝肾功能不全者及支气管哮喘患者;慢乙酰化者;肝、肾功能损害;少年类风湿关节炎的全身用药;纤维化肺泡炎。②对磺胺药过敏患者对本品也会有交叉过敏。对呋塞米、磺酰基类、噻嗪类利尿药、碳酸酐酶抑制药或水杨酸类过敏者对本药也会过敏。③治疗过程中应注意检查血象、尿液中有无磺胺结晶,长期服用可出现尿路结石,应定期进行直肠镜检查。④出现皮肤症状和血象异常时应立即停止给药。⑤用药期间应保障足够的水分供给。

利妥昔单抗(Rituximab)

【其他名称】 美罗华。

【用法用量】 静脉滴注:儿童一次375mg/m2,一周1次,连用4次。

静脉输注前1h先给予镇痛药(对乙酰氨基酚)和抗过敏药(苯海拉明)。首剂输注速度为每小时50mg,以后每30分钟增加每小时50mg,最高可达每小时400mg。如患者耐受,可将输入速度提高为每小时100mg,以后每30分钟增加每小时100mg,最高可达每小时400mg。

与甲泼尼龙同步使用可减少过敏反应。

【药动学】 接受本品者的血清抗体浓度随剂量的增加而上升。在给予375mg/m2的患者中,第一次输注血浆半衰期为68.1h,血药峰值为238.7μg/ml,平均血浆清除率为每小时0.045 9L。本品的血药浓度在缓解患者中的增高具有统计学意义,在3~6个月后仍可测到本品。在第一次给药后,中位外周B淋巴细胞数明显降低至正常水平以下,6个月后开始恢复,在治疗完成的9~12个月后恢复正常。

【不良反应】 ①与输注相关的不良反应:发热、寒战,主要在第1次输注中,通常在给药后2h内发生。可见荨麻疹、皮疹、疲劳、头痛、瘙痒、支气管痉挛、呼吸困难、舌或喉头水肿(血管神经性水肿)、鼻炎、呕吐、一过性低血压、潮红、心律失常和肿瘤部位疼痛。②原有心脏病的发作,如心绞痛和充血性心力衰竭加重。不良反应可能随继续用药而减轻。③少数患者有出血倾向,常较轻且可逆。严重的血小板减少和中性粒细胞减少为1.8%。严重贫血为1.4%。④全身不良反应:如腹胀、腹痛、背痛、胸痛、颈痛、盗汗、汗多、皮肤干燥和输注部位疼痛。⑤心血管系统:血压升高、直立性低血压、心动过缓、心动过速、血管扩张。⑥胃肠道:可见腹泻、厌食和消化不良。⑦白细胞减少、淋巴结病、高血糖、周围水肿、LDH增高、体重减轻、低血钙和血尿酸升高。⑧关节痛、肌痛、骨痛、张力过高。⑨神经系统:可见眩晕、焦虑、抑郁、感觉异常、躁动、失眠、精神紧张、嗜睡和神经炎。

【安全用药须知】 ①对本品的任何组分和鼠蛋白过敏者禁用。②细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征。出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止滴注,并予对症治疗,严密监护至症状和体征消失。③约50%的患者会出现输液相关不良反应,约10%的患者较严重,出现低血压、呼吸困难和支气管痉挛。④滴注期间可能出现一过性低血压,滴注前12h及滴注期间应考虑停用抗高血压药。有心脏病史的患者在滴注过程中应严密监护。⑤可能导致严重的皮肤黏膜反应。⑥定期检查全血细胞计数。骨髓功能差的患者慎用。

英夫利西单抗(Infliximab)

【其他名称】 英利西单抗、类克。

【用法用量】 静脉滴注:6-18岁:初始剂量5mg/kg,首次给药后第2周、第6周、第8周再给药5mg/kg,剂量可增至10mg/kg。

【药动学】 单次静脉输注本品,最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的分布容积与剂量无关,药物主要分布于血管腔隙内。消除半衰期为8.0~9.5d。继续重复给药,未出现全身性蓄积。未发现清除率和分布容积在年龄或体重分组中有明显差异,尚不知在不同性别或有明显肝或肾功能损害的患者中是否存在差异。

【不良反应】 ①皮肤及附属物:皮疹、瘙痒、荨麻疹、出汗、增加皮肤干燥、真菌性皮炎、甲真菌病、湿疹、脂溢性皮炎、脱发。②中枢及外周神经系统:头痛、眩晕、失眠、嗜睡等。③胃肠道系统:恶心、腹泻、腹痛、消化不良、肠梗阻、呕吐、便秘等。④呼吸系统:感染(包括肺炎)、呼吸困难、鼻窦炎、胸膜炎、肺水肿。⑤全身性反应:乏力、胸痛、水肿、潮热、疼痛、寒战、肌肉关节痛等。⑥血液系统:贫血、白细胞减少、淋巴结病、中性白细胞减少症、血小板减少等。⑦肝胆系统:转氨酶升高、肝功能异常。⑧机体防御功能:病毒性感染、发热、脓肿、蜂窝织炎、念珠菌病、泌尿道感染等。⑨其他:眼结膜炎,心悸、心动过缓等。⑩给药部位发生输注反应。

【安全用药须知】 ①对本品的任何组分和鼠蛋白过敏者禁用。②剂量高于5mg/kg时禁用于中、重度心力衰竭患者。③本品输注时间不少于2h。