糖肽类和多肽类

万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁分子中均含有糖和肽链结构,属糖肽类抗生素。多黏菌素类中的某些品种和杆菌肽的分子中也含有多肽结构,属多肽类抗生素,二者又统称为多肽类抗生素。作用特点是:抗菌谱窄,抗菌作用强,属杀菌药,并具有不同程度的肾毒性,主要适用于对其敏感的多重耐药菌所致的重症感染。

1.糖肽类

(1)作用机制:与β-内酰胺类类同,通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联,从而使细菌细胞发生溶解。但作用部位与β-内酰胺类不同,不与其竞争结合部位。所有的糖肽类抗生素都对革兰阳性细菌有活性,包括耐药葡萄球菌(MRSA,MRSE等)、JK棒状杆菌、肠球菌、里斯特菌、耐药链球菌、梭状芽孢杆菌等致病菌。

(2)特点:本类药物抗菌谱窄,抗菌作用强,主要用于敏感菌敏感的多重耐药菌所致的重症感染。

(3)耐药性:此类药物化学结构和作用机制独特,故与其他抗菌药物没有交叉耐药现象。目前,临床上应用的有万古霉素、去甲万古霉素和20世纪80年代后期上市的替考拉宁,后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面优于前两者。

随着糖肽类抗生素的广泛应用,尤其不合理滥用,耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌日趋增多,应用时应严格掌握适应证,合理使用。1988年国外发现了耐万古霉素肠球菌(VRE),耐药率逐渐增高,耐万古霉素屎肠球菌(VREF)的耐药率较粪肠球菌高。VRE尤其是VREF引起的感染已成为临床治疗中的棘手问题。对糖肽类抗生素高度耐药MRSA,MRSE及肠球菌感染,目前可选用利奈唑胺。

(4)用药注意事项

①禁用于对万古霉素或去甲万古霉素过敏的患者。

②不宜用于:预防用药,MRSA带菌者,粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药,局部用药。

③本类药物具有一定肾、耳毒性,用药期间应定期复查尿常规与肾功能,监测血药浓度,注意听力改变,必要时监测听力。

④有用药指征的肾功能不全、新生儿、早产儿或原有肾、耳疾病患者应根据肾功能减退程度调整剂量,同时监测血药浓度,疗程一般不超过14d。

⑤应避免将本类药物与各种肾毒性药物合用。与麻醉药合用时,可能引起血压下降。必须合用时,两药应分瓶滴注,并减缓万古霉素滴注速度,注意观察血压。

2.多肽类 多黏菌素(polymyxin)是发现于多黏杆菌(Bacillus polymyxa)培养液中的抗菌性多肽,有A、B、C、D、E等五种。口服不吸收,皮下或肌内注射在3~16h保持较高血药浓度。多肽类抗生素具有表面活性,含有带阳电荷的游离氨基,能与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合,使细菌细胞膜面积扩大,通透性增加,细胞内的磷酸盐、核苷酸等成分外漏,导致细菌死亡。对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。多黏菌素对生长繁殖期和静止期的细菌都有效,过去曾用于对其他抗菌药物耐药的铜绿假单胞菌和革兰阴性杆菌所致感染如败血症、脑膜炎、心内膜炎、烧伤后感染等。本类药物毒性较大,表现在肾及神经系统,其中多黏菌素B较E尤为多见,症状为蛋白尿、血尿等。大剂量、快速静脉滴注时,由于神经肌肉的阻滞可导致呼吸抑制。黏菌素注射剂可用于广泛耐药(XDR)或多重耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌等革兰阴性杆菌所致重症感染。

3.常用药物

万古霉素(Vancomycin)

【其他名称】 稳可信、来可信。

【用法用量】 口服:用于治疗由难辨梭状芽孢杆菌引起的抗菌药物相关肠炎。1个月-5岁儿童一日20mg/kg,分4次服用,连用10~14d;5-12岁一次62.5mg,一日4次,连用10~14d;12 -18岁一次125mg,一日4次,连用10~14d。

静脉滴注:新生儿:月龄<29周一次15mg/kg,每24小时1次;月龄29-35周一次15mg/kg,每12小时1次;月龄>35周,一次15mg/kg,每8小时1次;均依据血浆浓度调整。1个月-18岁一次15mg/kg,每8小时1次,一次给药时间至少为60min,一日最大剂量2g。

【药动学】 本品口服不易吸收,多次用药后药物在体内有轻度蓄积。静脉给药主要以原型经肾排出,药物能迅速分布到各组织及体液中,能透过胎盘。脑膜有炎症时,脑脊液浓度可达2.5~ 5mg/L,为同期血药浓度的7%~20%,血浆蛋白结合率为55%。成人半衰期平均为6h(4~11h),肾功能不全者半衰期可延长至7.5d;小儿半衰期为2~3h。药物可经肝代谢。给药量中80%~ 90%在24h内由肾小球滤过经尿以原型排泄,少量经胆汁排出。血液透析或腹膜透析不能有效清除本药,但血液灌注或血液过滤能有效地将药物从血中清除。

【不良反应】 ①过敏反应:偶有药物热、皮疹、瘙痒等。休克、过敏样症状少于0.1%,可有呼吸困难、全身潮红、浮肿等。皮肤黏膜综合征(Stevens-Johnson综合征)、中毒性表皮坏死症(Lyell综合征)、脱落性皮炎(频率不明)。②肾毒性:急性肾功能不全(0.5%),间质性肾炎(频率不明)。③可出现耳鸣、听力减退,多数为可逆性,少数患者可发展至耳聋。耳毒性的发生与血药浓度过高有关。④血液系统:多种血细胞减少(少于0.1%)、无粒细胞血症、血小板减少。⑤部分患者静脉滴注速度太快或药物浓度过高可出现后颈部、上肢、上身皮肤潮红、瘙痒,偶有血压下降,称为红人综合征(红颈综合征)。症状常在停药1h后消失。⑥其他:少见第Ⅷ脑神经损伤(少于0.1%)、假膜性肠炎(频率不明)、肝功能损害、黄疸(频率不明)等。

【安全用药须知】

(1)对万古霉素过敏者,严重肝、肾功能不全者禁用。

(2)快速给药可能伴发严重低血压包括休克,罕有心脏停跳现象。应以稀释溶液静脉滴注,滴注时间至少在60min以上。

(3)用药过量者,或肾功能不全者,或原本有失聪现象或正同时接受其他耳毒性药物的患者,宜连续进行肾功能测定和听力功能试验,以及早发现肾毒性或耳毒性的发生。

(4)可能引发抗生素相关性肠炎。口服多剂量本品,治疗由难辨梭状芽胞杆菌引起的抗生素相关性肠炎时,有些患者的血清浓度会升高。

(5)应定期监测粒细胞数,万古霉素有引发可逆性嗜中性粒细胞减少症的报道。

(6)滴注时间应在60min以上。静脉滴注速度过快可引起低血压、脸红、红斑、荨麻疹及瘙痒发作,皮肤发红以躯干上部为甚(红颈综合征)。

(7)不宜肌内注射,静脉滴注时尽量避免药液外漏,且应经常更换注射部位。

(8)治疗过程中应监测血药浓度,尤其是需延长疗程者或有肾功能、听力减退者和耳聋病史者。血药浓度峰值不应超过20~ 40μg/ml,谷浓度不应超过10μg/ml;血药浓度高于60μg/ml为中毒浓度。

(9)本药具有一定耳、肾毒性,应掌握适应证,轻症感染不宜选用。给药期间应定期复查尿常规和肾功能,必要时监测听力。治疗葡萄球菌性心内膜炎,疗程应不少于4周。

(10)肾功能不全、新生儿与早产儿或原有耳、肾疾病患者需慎用本品,必须根据肾功能调整剂量,同时监测血药浓度,疗程一般不超过10~14d。肝功能不全者使用万古霉素不需作剂量调整,但需注意监测血药浓度。

去甲万古霉素(Norvancomycin)

【其他名称】 万迅。

【用法用量】 静脉滴注:儿童按体重一日16~24mg/kg(1.6万~2.4万U/kg),分2~4次,缓慢静脉滴注,滴注时间不少于60min。

【药动学】 口服不吸收。静脉滴注给药1g,可在多数组织、胸水、腹水、心包液、滑膜液中达到治疗浓度,但在胆汁中浓度甚低。本品应用后24h内80%以上的药物自尿排泄,正常肾功能的成人半衰期为6~8h,无尿患者可延长至8~10d。

【不良反应】 参见万古霉素。

【安全用药须知】 ①不可肌内注射或静脉注射。②静脉滴注宜缓慢,超过60min。③其他参见万古霉素。

替考拉宁(Teicoplanin)

【其他名称】 他格适、Targocid。

【用法用量】 静脉滴注:滴注时间超过30min。新生儿首剂16mg/kg,24h后8mg/kg,一日1次。1个月-18岁儿童:中度感染,前3剂一次10mg/kg(最大剂量400mg),每12小时1次,然后一次6mg/kg(最大剂量200mg),一日1次;严重感染和中性粒细胞减少者,前3剂负荷剂量一次10mg/kg(最大剂量400mg),每12小时1次,随后剂量为一次10mg/kg(最大剂量400mg),一日1次。负荷量的3剂后,随后用药可肌内注射。

【药动学】 替考拉宁口服不吸收,肌内注射生物利用度为94%。静脉注射后其血药浓度显示出两相分布,分布半衰期分别为0.3h和3h。静脉和肌内注射给药后,药物可广泛渗透入各组织中。其中在皮肤、骨组织、肾、支气管、肺和肾上腺中浓度较高。本药不能透入红细胞、脑脊液和脂肪。本药血清蛋白结合率90%~95%。药物在体内很少代谢,主要以原形缓慢从肾排出。肾功能正常的患者,给药量几乎全部以原型从尿液中排出,清除半衰期为47~100h。肾功能不全的患者,半衰期延长。血液透析不能有效清除药物。

【不良反应】 替考拉宁与万古霉素有交叉过敏反应,但替考拉宁很少引起红人综合征。可有皮疹等过敏反应,药物热;耳毒性;肝、肾功能异常。偶见恶心、呕吐、眩晕、颤抖,以及嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞增多、血小板减少等。

【安全用药须知】

(1)替考拉宁与万古霉素可能有交叉过敏反应,故对万古霉素过敏者慎用。但用万古霉素曾发生“红人综合征”者非本品禁忌证。

(2)治疗期间定期检查血液、肝、肾功能。

(3)有下列情况者应对肾、耳功能进行监测:①肾功能不全者长时间用药。②使用神经毒性或肾毒性药物(如氨基糖苷类抗生素、多黏菌素E、两性霉素B、环孢素、顺铂、呋塞米和依他尼酸)之后或与这两类药物联合应用。

(4)配制时药液应待其消泡,抽出液体,再稀释后静滴。配制好的溶液应立即使用,未用完部分应丢弃。配制好的药液可在4℃条件下保存,但不得超过24h。

(5)肾功能受损者应调整剂量。

(6)重症患者剂量加大时仍需监测血药浓度。