真菌感染及药物治疗

1.抗真菌药物作用特点 真菌感染可根据真菌侵犯部位分为:①浅部真菌病:指表皮、毛发和甲板的真菌感染,大多可局部应用抗真菌药,如咪康唑、克霉唑等外用制剂,少数患者亦可应用灰黄霉素、特比萘芬等口服治疗。②系统性真菌病:指真菌侵犯皮肤真皮黏膜和侵袭组织内脏而引起的感染性疾病。近年来由于广泛应用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药、放射治疗、化学治疗、器官移植、导管手术以及艾滋病的增多,而导致系统性真菌病日益增多。需用全身性抗真菌药治疗。

从药物之间的相互作用看,两性霉素B和卡泊芬净的代谢与细胞色素P450酶无关,对其他药物的代谢影响不大。而三唑类药物则相反,对其他药物的代谢有影响。就耐药性来说,多烯类药物和棘白菌素B衍生物产生耐药菌较少见,而真菌对三唑类药物的耐药,特别是对氟康唑的耐药,最常出现于HIV患者口腔黏膜白色念珠菌感染长时间使用氟康唑的治疗后。近年来由于氟康唑的选择性压力,其他种类的念珠菌如光滑念珠菌和克柔念珠菌及新型隐球菌也出现耐药菌种。

药物作用特点:

(1)抗菌谱:两性霉素B及其脂质体的抗菌谱最广,治疗系统性真菌病高效而又低毒的药物较少,两性霉素B仍为有效药物之一,但其毒性较大,限制了临床应用。

氟胞嘧啶相对毒性较低,但抗菌谱窄,仅限于念珠菌属、隐球菌属等,常与两性霉素B联合治疗侵袭性真菌病。

吡咯类(包括咪唑类和三唑类)抗真菌药近年来发展较为迅速,除口服制剂外,尚有注射剂,如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等均具有广谱抗真菌作用,伏立康唑、伊曲康唑对曲霉抗菌活性增强。氟康唑对近平滑念珠菌、光滑念珠菌及克柔念珠菌疗效差,对曲霉和接合菌无抗菌活性。伊曲康唑和伏立康唑对念珠菌的抗菌活性优于氟康唑,对氟康唑耐药的念珠菌也有较强的抗菌活性,二者均有抗曲霉活性,但对接合菌感染均无效。

卡泊芬净除对隐球菌、镰刀霉菌等疗效较差外,对其他临床常见真菌均有较好的抗菌作用。

(2)安全性:近年来研发的两性霉素B含脂类制剂在保留两性霉素B抗真菌作用的同时降低了其肾毒性,但价格昂贵。新的棘白菌素类抗真菌药卡泊芬净、米卡芬净具有广谱抗真菌活性,毒性较低,但对隐球菌作用差。

(3)药物相互作用:两性霉素B和卡泊芬净的代谢与细胞色素P450酶无关,对其他药物代谢影响不大,而唑类药物则相反。

(4)耐药性:多烯类药物和棘白菌素B衍生物产生耐药菌较少见,而真菌对唑类药物的耐药,最长出现于HIV患者口腔黏膜白色念珠菌感染长时间使用氟康唑的治疗后。

2.常见真菌感染性疾病

(1)侵袭性念珠菌病:由念珠菌侵犯内脏器官所引起的感染。病源菌主要来自消化道,经功能减弱的肠黏膜屏障而进入血流,可播散至全身。也可由深静脉导管上的菌落释放入血。对深部和播散性的念珠菌感染的治疗:近期未用过唑类抗真菌药且临床情况稳定的念珠菌(光滑和克柔念珠菌除外)感染,首选氟康唑。氟康唑耐药的念珠菌感染,或病情危重,有血流动力学不稳定、器官功能障碍的患者可选用伏立康唑、卡泊芬净或两性霉素B与氟胞嘧啶联用。

(2)曲霉菌病:曲霉菌主要通过呼吸道侵入机体。除侵犯肺脏外,也可侵犯体内的窦腔、心脏、脑和皮肤。曲霉菌治疗首选伏立康唑,也可考虑两性霉素B(若考虑药物存在毒副作用或肾损害时可选择脂质体两性霉素B)治疗。患者对两性霉素B耐药或不能耐受,卡泊芬净可供选择,建议联合使用伏立康唑和卡泊芬静治疗,伊曲康唑可在病情不十分严重,且疑似真菌感染的情况早期经验性的使用,或患者经济能力有限的,而又对两性霉素B以及脂质体两性霉素B不能耐受的情况,可以考虑使用。

(3)隐球菌病:是新生隐球菌所致的感染性疾病。隐球菌性脑膜炎是最常见的真菌性脑膜炎,可危及生命。治疗可选择静脉应用两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗2周后,再口服氟康唑8周,或直至培养转阴性。AIDS患者伴有局限的隐球菌感染,或患者不能耐受两性霉素B时,氟康唑可作为替代药物单独应用。免疫缺陷者隐球菌感染控制后,氟康唑可用于预防复发,直至免疫功能恢复。

(4)组织胞浆菌病:伊曲康唑可用于治疗免疫健全者的隐性非脑膜感染,包括慢性肺组织胞浆菌病;酮康唑是免疫健全者的另一可选药物。对爆发性或严重感染,首选静脉输注两性霉素B。在感染控制后,伊曲康唑可用于预防复发。免疫缺陷者易发生真菌感染,可能需预防性应用抗真菌药物。口服唑类抗真菌药是预防用药的选择。氟康唑比伊曲康唑和酮康唑更易于吸收,毒性较酮康唑小。