非酒精性脂肪肝的病因及发病机制

（一）非酒精性脂肪肝的病因

现代医学认为非酒精性脂肪肝的发病与营养失调、药物、代谢、遗传和环境等致病因素有关，也与其他肝疾病关系密切。NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量饮食结构、多坐少动的生活方式、胰岛素抵抗（IR）、代谢综合征及其组份（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）。现将NAFLD与饮食、肥胖、其他肝疾病的关系分述如下。

1．饮食因素

饮食因素中，过量摄入肉类、软饮料等富含饱和脂肪酸、胆固醇的饮食，而较少摄入鱼类等不饱和脂肪酸含量多的饮食以及蔬菜、水果摄入减少均与NAFLD的发病关系密切。

2．肥胖

肥胖症患病率的迅速增长与全球脂肪肝的流行密切相关。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，与体重指数（BMI）比较，腰围比（腰围/臀围）能够更准确地预测脂肪肝。肥胖症患者血清及肝细胞内脂肪含量增多，导致脂肪肝的形成。

3．其他肝疾病

病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、某些先天性代谢性肝病等也可引起广义上的NAFLD。如丙型肝炎病毒（HCV）可分为多个基因型，每个基因型又可分为不同的亚型，其中基因3型丙型肝炎病毒即可通过HCV的直接细胞致病作用引起肝细胞的脂肪变性。但在非基因3型丙型肝炎病毒感染者以及血清乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）低载量的慢性HBV感染者，NAFLD仍是血清转氨酶增高的常见原因。

上述诸因素作用于人体，导致血浆游离脂肪酸过多，或肝内脂肪酸利用减少，以及肝细胞合成甘油三酯能力增强，和（或）极低密度脂蛋白合成及分泌障碍，从而导致NAFLD的形成。

（二）非酒精性脂肪肝的发病机制

非酒精性脂肪肝的发病机制具有多样性，主要与胰岛素抵抗、饮食因素、线粒体功能、肝细胞内脂质代谢异常等有关。“二次打击”学说和“四步骤”学说可解释其发病机制。

1．胰岛素抵抗

胰岛素抵抗的存在是对肝的初次打击。胰岛素抵抗通过促进外周脂肪分解以及高胰岛素血症引起肝细胞内脂肪储存与堆积，从而形成单纯性脂肪肝（第一步）。

2．氧化应激与脂质过氧化损伤

氧化应激与脂质过氧化损伤为二次打击。随着游离脂肪酸（FFA）的大量增多，肝细胞脂肪变性，并在体内一系列活性因子的作用下，大量产生活性氧簇基团，超过抗氧化系统的清除能力，产生氧应激及大量过氧化产物，损伤蛋白及核酸，导致肝细胞损伤，形成脂肪性肝炎（第二步）。炎症的持续，使大量肝细胞在二次打击中死亡，刺激自身免疫系统，激活肝Kupffer细胞和肝星状细胞，产生纤维组织，促使纤维化的发生（第三步）。进展性肝纤维化及持续炎症坏死导致肝小叶结构重建，假小叶形成，最终形成肝硬化（第四步）。

此外，肠道细菌过度生长，肠黏膜屏障功能减退，引起内毒素增多，激活Kupffer细胞，释放炎性因子。肝毒性药物、缺氧和肝细胞色素P450表达增强以及遗传易感性等因素，均可作为二次打击的因子促进NAFLD的发生。NAFLD的发生其实就是促脂肪变性与抗脂肪变性以及促炎与抗炎之间作用不平衡的结果。