常用药物解析

（一）戒酒和改善酒精戒断症状药物

1．阿片受体拮抗药

可逐渐减少饮酒量，用于增加戒酒率及处理酒精戒断综合征，Child C级肝硬化患者不适用。

阿片受体拮抗药，能明显的减弱或完全阻断阿片受体，对μ、δ、κ阿片受体均有阻断作用。饮酒可通过促进8-内啡肽释放或抑制γ-氨基丁酸（GABA）等神经元的活动，从而导致丘脑及伏核中的多巴胺水平升高，而多巴胺是增进继续饮酒欲望的关键。

（1）纳曲酮：纳曲酮可减弱甚至逆转上述变化，进而降低饮酒者的饮酒欲望，使乙醇依赖者自觉控制，达到停饮。

（2）纳美芬：纳美芬是新型阿片受体拮抗药，作用持续时间比多数阿片受体激动药（除美沙酮和右丙氧芬）都长，与纳洛酮相比。纳美芬具有作用吸收快、给药途径多、生物利用度高、作用时间长、不良反应小等特点，临床用途广泛。

2．其他戒酒药物

（1）阿坎酸钙：阿坎酸钙是GABA受体激动药，可透过血脑屏障，通过与神经递质谷氨酸和GABA进行相互作用，拮抗谷氨酸的神经传递，修复中枢神经系统兴奋-抑制之间的平衡，对N-甲基-D-天冬氨酸受体具有抑制作用，减少乙醇的摄入。

（2）戒酒硫：戒酒硫是一种阻断乙醇氧化代谢，抑制乙醛脱氢酶，造成乙醛在体内聚积的药物。病人如在服药期间饮酒，可产生恶心、头痛、焦虑、胸闷和心率加快等乙醇-戒酒硫反应。使用戒酒硫是行为疗法中常采用的一种手段，能促使病人建立对饮酒的厌恶反射。

（3）二乙酰高牛黄酸：阻断乙醇GABA的介导作用。

（4）呋喃唑酮：抑制乙醛脱氢酶，阻止乙醛转化为乙酸，促使患者建立对饮酒的厌恶反射。

（5）巴氯芬：可刺激GABA-β受体而抑制兴奋性氨基酸（如谷氨酸、天冬氨酸）的释放。

3．对抗和改善乙醇代谢的药物

（1）美他多辛：美他多辛是为维生素B6的衍生物，是一种新型的对抗乙醇代谢，治疗酒精性脂肪肝的药物。可预防谷胱甘肽消耗和脂质过氧化损害的增加，使肝三磷酸腺苷（ATP）浓度及细胞内氨基酸转运增加。拮抗乙醇对色氨酸吡咯酶的抑制作用，通过增加细胞内乙醇和乙醛脱氢酶活性而加快血浆中乙醇和乙醛的清除。

（2）丙基硫脲嘧啶：改善肝细胞高代谢状态，减轻中央静脉周围坏死，降低氧耗，进而改善乙醇代谢。

4．镇静药物

轻度戒断症状治疗的原则是保证休息和睡眠，对于二、三期酒精戒断综合征病人，可以使用镇静药物消除紧张、焦虑或过度兴奋、痉挛发作等。

（1）地西泮：地西泮是苯二氮类药物，较大剂量时可诱导入睡，是目前临床上最常用的催眠药。比较巴比妥类，地西泮对呼吸影响小、对肝药酶无影响、大剂量时亦不引起麻醉效果。此外，还具有较好的抗癫作用，静脉注射时可使70%～80%的癫得到控制，对癫持续状态极有效。

（2）有人试用普萘洛尔、吩噻嗪类药物、可乐定、卡马西平等药物治疗酒精戒断综合征。

（二）改善胰岛素抵抗及纠正代谢紊乱药物

1．改善胰岛素抵抗药物

脂肪肝是由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用受到影响，脂肪组织的分解大于合成，产生大量的游离脂肪酸，造成脂肪在肝的异位沉积。

（1）二甲双胍：二甲双胍对于合并2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者，可改善胰岛素的敏感性，抑制肝肿瘤坏死因子的表达，增加磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，改善非酒精性脂肪肝患者的血清学及影像学指标。相对单纯饮食治疗，二甲双胍治疗可以使更多的患者肝酶正常化、改善肝组织学变化。对于没有糖尿病的非酒精性脂肪肝患者，应用二甲双胍可以安全有效地改善肝的脂肪病变。美国指南从“病肝”治疗的角度提出不推荐应用二甲双胍治疗儿童和成人的NASH。

（2）噻唑烷二酮类药物：噻唑烷二酮类药物为胰岛素增敏药，又称为噻唑烷二酮类（TZDs），通过提高外周和肝的胰岛素敏感性而控制血糖及脂肪代谢，抑制脂质过氧化。噻唑烷二酮类药物能选择性地激活过氧化物酶体增殖因子活化受体γ（PPAR-γ），调节胰岛素应答基因的转录，从而控制血糖的生成、转运和利用，改善胰岛素敏感性。

2．调脂药物

（1）他汀类药物：他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA R）抑制药，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA R来阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少。

近期有研究表明，正常剂量他汀类药物治疗肝酶升高的患者，不增加肝的毒性；心血管疾病一级和二级预防研究也证实，在ALT小于正常值3倍的情况下，应用他汀类药物是安全的。但他汀类药物用于活动性肝病、其他ALT升高的患者的治疗还存在争议。

（2）贝特类药物：苯氧乙酸类血脂调节药物，是过氧化物酶体增生物激活受体α（PPAR-α）激动药，主要用于高甘油三酯血症的治疗，能降低甘油三酯而增高高密度脂蛋白浓度，并可轻度降低低密度脂蛋白胆固醇血浓度。通过减少肝摄取游离脂肪酸而减少肝内甘油三酯形成，通过抑制极低密度脂蛋白载脂蛋白的合成而减少极低密度脂蛋白的生成。

（3）普罗布考：普罗布考通过降低胆固醇合成、促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，有较强的抗氧化特性。一项研究证实，普罗布考可明显降低ALT，但存在有导致心律失常的危险性，因此广泛应用受到限制。

（4）依折麦布：依折麦布能够抑制胆固醇的吸收，并抑制小肠中的胆固醇向肝转运，故可调节体内的胆固醇水平；其与羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA R）抑制药联合使用，可能调脂效果更佳。

（5）鱼肝油：鱼肝油也可以降低动物模型的甘油三酯，可能和ω-3多不饱和脂肪酸制止通过Toll样受体介导的炎症信号有关。

（6）油酰乙醇胺：油酰乙醇胺为过氧化物酶体增生物激活受体激动药，可通过诱导脂肪酸代谢基因的表达降低脂肪肝内TG和脂质积聚。油酰乙醇胺体外减少肝脂变的效果可能与TNF-a表达降低有关，提示油酰乙醇胺对脂肪肝的治疗作用，但目前该药的应用仍停留在实验阶段。

3．降压药

脂肪肝患者常伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活化，血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断药（ARB）通过活化PPAR-γ缓解胰岛素抵抗，改善代谢紊乱，还可通过抑制肝星状细胞增生而发挥抗纤维化作用。这两类药物可作为伴有高血压的NAFLD患者治疗高血压的首选用药。

4．减肥药物

中国非酒精性脂肪肝诊疗指南（简称中国指南）指出：合并肥胖的非酒精性脂肪肝患者，如果经过改变生活方式6～12个月体重未能降低达到5%以上，建议谨慎选用西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预。

（1）西布曲明：西布曲明属于5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药，可增加突触间隙多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度，导致食欲中枢饱胀感增强，产热量增加，具有抑制食欲和增强代谢的双重作用。

（2）奥利司他：奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制药，通过胃和小肠腔内活性丝氨酸部位形成共价键酶，可使胃脂肪酶和胰脂肪酶失活，使食物中的脂肪，主要是甘油三酯不能水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。

但是近来因严重肝损害、心血管疾病风险等严重不良反应报告，自2010年以来美国、欧盟以及中国国家食品药品监督管理总局已经相继叫停西布曲明、大麻类受体-1拮抗药等减肥药物的临床应用。奥利司他因为2011年3月4日受到国家药品不良反应监测中心发布第36期《药品不良反应信息通报》而对说明书进行了更改。美国诊疗指南也未再推荐减肥药物用于NAFLD患者肥胖症的治疗，意大利诊疗指南认为这些减肥药物对肝没有直接的益处。

（三）抗炎药物

1．类固醇激素

脂肪性肝炎既是脂肪肝进展的中间阶段，也是急性、亚急性肝衰竭的重要原因。类固醇激素能有效控制炎症的发生、发展、阻断重症酒精性肝炎患者肝内放大的炎症反应，部分作用是通过抑制核转录因子（NF-κB）的转录活性来实现的。类固醇激素可以显著改善患者的短期生存率，但能否延缓肝纤维化的进展，改善患者长期生存率尚不明确。激素治疗组患者病死率仍然较高。对于合并有活动性感染、急性胃肠道出血、肾功能不全、胰腺炎及未控制的糖尿病限制激素的应用。

2．己酮可可碱

己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制药，能够阻止肝星状细胞的激活，通过抑制细胞增殖和细胞外基质合成，具有抗炎和抗纤维化功能。

3．抗TNF-α单克隆抗体

抗TNF-α单克隆抗体与TNF-α结合后可阻断其生物学效应，抑制TNF-α活性和Na+-K+-ATP酶活性抑制因子活性，促进肝细胞的修复，恢复肝功能，改善酒精性肝炎的血清生化学指标、病理组织学、肝库普弗细胞的吞噬功能，防止内毒素的进一步损害，同时具有降转氨酶血清胆红素和缩短凝血酶原时间的作用。

（四）保肝抗肝纤维化药物

保肝抗肝纤维化作用的药物在脂肪肝的治疗中起到辅助作用，是综合治疗的重要组成部分，使用时应根据药物的药理作用还有疾病的病因、分类、分期、分度及其并发症、合并症具体选择。推荐以下情况使用：肝组织活检提示存在炎症的脂肪肝，临床症状、实验室、影像学提示肝损伤及进行性肝纤维化的病例，正在使用的治疗药物可能引起肝损伤或者已经导致肝损伤，合并其他肝病的引起肝损伤的患者以及停止饮酒3个月后肝功能相关指标仍异常的酒精性肝病患者。

1．抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜药物

（1）多烯磷脂酰胆碱：多烯磷脂酰胆碱是从大豆中提取的磷脂的一种，主要活性成分为多聚磷脂酰胆碱二酰甘油或多聚乙酰卵磷脂，是构成细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分，因其含有丰富的多价不饱和脂肪酸，所以虽然化学结构与内源性卵磷脂相同，但在功能上优于后者。通过直接稳定、修复肝细胞膜使受损的肝功能和酶活力恢复正常，促进肝组织再生；抑制肝星状细胞的活化，防治肝纤维化等；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，减少肝氧化应激或脂质过氧化损伤；稳定胆汁。

（2）还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽是人类细胞质中自然合成的一种由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成的三肽，广泛分布于机体各器官内，含有巯基（－SH），参与人体的三羧酸循环及糖、脂肪和蛋白质代谢，能激活体内多种酶，清除氧自由基，影响细胞的代谢过程，削弱肝细胞氧化应激损伤，促进损伤肝细胞修复、再生，防止胆汁淤积和脂质过氧化导致的肝纤维化。还原型谷胱甘肽可与乙醇及其在肝内代谢的产物结合，增加肝细胞的解毒功能，促进肝功能恢复来治疗酒精性肝病。

（3）硫普罗宁：硫普罗宁是含巯基的甘氨酸类药物。通过加快乙醇、乙醛的降解和排泄，防止甘油三酯的堆积而治疗脂肪肝。巯基使自由基可逆性结合成二硫化物等途径清除自由基，促进酒精性肝损害的修复而改善肝功能。临床试验显示：改善肝功能方面疗效好，对抗酒精性肝纤维化有很好的作用，也能保护乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶等的活性，降低肝细胞线粒体膜ATP酶活性，通过改善肝细胞线粒体形态和功能而改善肝功能，促进肝细胞再生。

（4）S-腺苷甲硫氨酸：腺苷甲硫氨酸是一种常见的参与甲基转移的辅助药物，能缓解乙醇成癖和与乙醇有关的主观症状，缩短AFLD的病程，减轻症状，迅速恢复肝功能。研究认为，其治疗酒精性肝病的作用机制在于修复线粒体的谷胱甘肽转运系统，降低炎性细胞因子的毒性作用，增加DNA的甲基化。

（5）水飞蓟宾：水飞蓟宾是从菊科植物水飞蓟种子的种皮中提取出来的，药理效应广，主要活性成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭和水飞蓟宁等黄酮类物质。具有过氧化、抗脂质、抗氧自由基、保护肝细胞膜、抗肝纤维化等作用，从而保护肝。水飞蓟宾因其高效、低毒和良好的耐受性，被临床广泛应用。

（6）甘草酸制剂：甘草酸制剂具有肾上腺皮质激素样作用，可以抑制自由基及炎症因子的产生，并且通过抑制炎症关键因子磷脂酶A2的活性，阻断肝细胞炎症病变机制，修复肝细胞损伤，从而起到抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜、细胞器及改善肝功能等作用。代表药物甘草酸二铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等。

（7）维生素E制剂：维生素E生育酚，是一种脂溶性维生素，具有清除氧自由基，抑制脂质过氧化，稳定生物膜，保护肝细胞的作用。可改善无糖尿病的NASH成人的肝损伤，美国指南强力推荐维生素E作为此类患者的一线治疗药物。但是为期2年的大剂量维生素E的随机对照临床试验并未发现NASH患者肝纤维化的程度的改善，且有研究认为增加了2型糖尿病发病率和全因病死率，为此合并糖尿病的NASH、合并其他类型慢性肝病的脂肪肝暂不推荐使用维生素E，儿童NASH等的常规治疗也不推荐。

（8）熊去氧胆酸：熊去氧胆酸可促进内源性胆汁酸的分泌、减少重吸收，溶解胆固醇性结石，拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜，具有免疫调节作用。

2．抗肝纤维化

（1）γ-干扰素：γ-干扰素属于星状细胞活化抑制药，可以阻止星状细胞的增生和活化，减少Ⅰ、Ⅱ型胶原的mRNA转录，从而减少细胞外基质（ECM）成分的表达，达到抗肝纤维化的作用，与促肝细胞生长素联合治疗酒精性肝炎疗效好，并可减少不良反应，缩短疗程。

（2）α-干扰素：α-干扰素是由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生并分泌的具有多种生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。其抗纤维化机制尚不明确，可能与抑制ECM的合成，提高基质金属蛋白酶（MMP）活性，促进ECM的降解有关。

（3）秋水仙碱：秋水仙碱是骨胶原系统抑制药，抑制白细胞游走，减轻实验性动物的毒性肝损伤。

（4）其他药物：还原型谷胱甘肽联合甘草酸制药，硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗AFLD不仅能抑制肝炎症，还能抑制肝纤维化的进展。

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