酒精性脂肪肝与病毒性肝炎

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛、发病率较高等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退，恶心、呕吐、肝大及肝功能损害等临床表现，部分病人可有黄疸和发热症状。

病毒性肝炎与酒精性脂肪肝是两种完全不同性质的疾病，病毒性肝炎是由肝炎病毒引起，而酒精性脂肪肝是因为长期大量饮酒所导致的脂质代谢异常的相关性肝病变，病变初期通常表现为酒精性脂肪肝，进而可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、肝硬化等。但是这两种完全不同性质的疾病之间，关系却十分密切。其中在乙型或丙型肝炎病毒感染的基础上饮酒，或者在酒精性脂肪肝的基础上并发乙型和丙型肝炎病毒感染，都可加速肝疾病的发生和发展，并且更易发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌等。

（一）酒精性脂肪肝与病毒性肝炎的流行病学调查

肝炎病毒感染是引起我国肝病的主要因素，我国大约1/10的人口已经感染HBV。而随着我国经济的发展及人民生活水平的提高，乙醇的消耗量和嗜酒者也在逐年增加，现今酒精性脂肪肝已上升成为肝病的第二大病因。嗜酒是肝炎病毒的易感染因素，而酒精性脂肪肝感染肝炎病毒的概率更高。嗜酒合并肝炎病毒感染的类型，明显存在国家和地域的差别，欧美国家（包括日本）嗜酒合并HCV感染高达12.2%，合并HBV感染的仅为7%；而我国则明显不同，嗜酒合并HCV感染的仅为0.12%～3.4%，合并HBV感染者则高达12.9%～28.3%。

（二）酒精性脂肪肝与病毒性肝炎的相互影响

患有酒精性脂肪肝的患者中，在其疾病逐步发展成为酒精性肝硬化、肝癌的过程中，血清HBsAg的阳性检出率在逐渐增高。在酒精性脂肪肝患者中慢性乙型肝炎感染指标阳性者，其肝酶学改变和肝组织炎症、坏死程度显著高于血清慢性乙型肝炎感染指标阴性者。而嗜酒者HCV感染的血清学标志物阳性检出率及其病毒滴度也显著高于普通人群。慢性HCV感染可以促进酒精性脂肪肝的发生并发展成肝纤维化、肝硬化和肝癌。酒精性肝硬化并发HCV感染者其肝癌的发生率为非感染者的8.3倍。乙醇对HCV的复制有促进作用，导致血清HCV RNA滴度长期维持在高水平状态。戒酒后，各型HCV RNA水平均明显下降。乙醇还可能会影响HCV的基因变异，因而可能会影响现有检测结果的可靠性。HCV感染也影响酒精性肝病。

1．酒精性脂肪肝与乙型病毒性肝炎

HBV感染在我国人群中较常见，但我国目前尚无有关酒精性脂肪肝伴HBV感染率的确切数据。HBV感染的血清标志物测定显示酒精性脂肪肝患者血清HBV标志物阳性率比对照组高2～4倍。伴有HBV感染的酒精性脂肪肝患者发生肝细胞性肝癌的危险性要较无HBV感染者高得多。我国大陆和台湾的一些学者研究发现，酒精性肝病患者血清HBsAg阳性率为30.1%，而酒精性肝硬化以及肝硬化合并肝癌患者血清HBsAg阳性率更高，分别为31.5%和40.7%。在西方国家的研究，尽管HBV感染率较低，但也有相类似的结果，这些结果均不同程度的提示嗜酒者HBV感染率增高，而并存的HBV感染又可加重酒精性脂肪肝的肝损伤。在酒精性肝病的疾病谱中，即从酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至与乙醇有关的肝癌中HBV感染率逐渐增高，其肝酶学改变，肝组织炎症、坏死程度显著高于无HBV感染者。

2．慢性丙型肝炎与酒精性脂肪肝的相关

丙型病毒性肝炎感染人体后可造成不同程度的肝组织损伤，是导致严重肝疾病的重要病毒因素之一。HCV感染与酒精性脂肪肝的相关实质上有两种可能：一种可能是HCV感染者长期超量饮酒，最终出现酒精性脂肪肝与慢性丙型肝炎共存；另一可能为酒精性脂肪肝患者较一般人群更易感染HCV。前一种可能毋庸置疑，在其他嗜肝病毒感染者中也可见到嗜酒者较非嗜酒者更易发展为终末期肝病，在HCV感染者中更是如此；而对后一种可能的考虑则主要是酒精性脂肪肝是否较一般人群更易感染HCV，其相关因素如何。以RIBA为金标准评价年龄、种族、肝病严重程度、营养状况、免疫状况、军队服役、既往静脉药瘾史、与药瘾者接触、输血及经济情况等12个因素与嗜酒者感染HCV的关系，对等因素作非条件logistic回归分析发现仅仅种族因素与药瘾是嗜酒者感染HCV的独立因素，此外，年龄因素及与药瘾者接触也为相关因素。后者也是近年我国HCV感染有所降低而国外部分国家HCV感染有所上升的原因之一。

3．酒精性脂肪肝与戊型病毒性肝炎

戊型肝炎为急性自限性及良性经过疾病，预后良好。慢性酒精性肝病由于乙醇削弱了正常肝细胞的代谢及肝细胞膜的稳定性和乙醇中间代谢产物乙醛对肝的长期直接损害，致使肝血供相对不足，肝细胞炎症、脂变及蛋白代谢障碍与坏死，肝细胞肿大，修复、再生能力差，胆汁排泄功能下降；同时大量饮酒可致胃肠功能紊乱，影响微量元素的吸收；还由于肠源性内毒素血症加重肝毒性作用，戊型肝炎病毒和乙醇对肝的损害有协同加强作用，慢性酒精性脂肪肝使戊型肝炎呈慢性化、重症化。故导致合并慢性酒精性肝病之患者病情重、黄疸加深、恢复时间延长。而相关资料也表明戊型肝炎合并慢性酒精性肝病患者较单纯型戊型肝炎患者重，肝功能恢复的时间更长。

（三）酒精性脂肪肝合并病毒性肝炎的治疗

尽管酒精性脂肪肝总的治疗原则大致相似，但在不同的病理类型及是否合并慢性病毒性肝炎的患者之间具体治疗措施略有不同。对于单纯性酒精性脂肪肝，戒酒是最重要的方法，但要预防戒酒综合征，而营养支持治疗有重要辅助作用。保肝药物则主要用于伴有肝功能损害的酒精性脂肪肝和肝纤维化的患者。对一些严格选择的重度酒精性肝炎患者可应用糖皮质激素，终末期酒精性肝硬化如能坚持戒酒则可考虑进行肝移植。而对于病毒性肝炎的治疗措施包括了适当休息、合理营养、加强护肝和对症治疗，选择适当的抗病毒治疗方案。

（1）护肝药物：目前临床所用的护肝药物种类较多，其机制主要通过抗炎、抗氧自由基、保护肝细胞膜、促进细胞再生、改善肝微循环、促进细胞解毒、减轻胆汁淤积等综合作用。常用药物为甘草酸二铵（甘利欣）、门冬氨酸钾镁、维生素K1等。甘草酸二铵（甘利欣）150mg，加入5%～10%葡萄糖注射液250ml静脉滴注，每天1次，疗程1～2周。门冬氨酸钾镁10～20ml加入5%葡萄注射糖液250～500ml缓慢静脉滴注，每日1次，疗程2～4周。前列腺素E1（PGE）能降低肿瘤坏死因子水平，用于重型或重度肝炎有一定效果，剂量为PGE1200μg加入葡萄糖注射液缓慢静脉滴注，1次/天。还原型谷胱苷肽注射液有解毒、抗氧化和保护肝细胞的作用，可用1.2g加入护肝药中静脉滴注。胰高血糖素-胰岛素（GI）疗法有防止肝细胞坏死、促进肝细胞再生的作用，疗程一般2～4周。注意滴速过快可有恶心、呕吐、心悸、低血糖或低血钾。联苯双脂为合成五味子素的中间产物，降酶效果显著，并对肝解毒过程中起关键作用的终末氧化酶细胞色素P450有明显的诱导作用，常用滴丸10粒/次，3次/天，该药反跳率高，ALT恢复正常后需再使用2～3个月。由于其对肝组织学的改善无明显作用，为避免掩盖病情，重症肝病一般不建议使用。促肝细胞生长因子（HGF）系从乳猪或牛的新鲜肝中提取的低分子多肽类物质，可促进肝细胞的再生和修复剂量为80～120mg加入葡萄糖注射液250ml静脉滴注，1次/天。

（2）利胆退黄药物：慢性肝炎多伴有胆汁淤积，可用腺苷甲硫氨酸、茵栀黄、苦参碱注射液、熊去氧胆酸等治疗，如腺苷甲硫氨酸1000～2000ml。加入5%～10%葡萄糖注射液静脉滴注，每日1次，疗程2～4周，氧化苦参碱600mg肌内注射，每日1次，或口服300mg，每日3次，疗程3个月至1年。

（3）抗病毒治疗：主要药物有干扰素、拉米夫定、阿德福韦等。慢性乙型肝炎可选用干扰素α治疗，常规使用干扰素α每周3次，每次5～6MIU，疗程24周，可根据临床情况适当调整疗程。对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，因停药后易复发，因此，需延长疗程以提高疗效，一般认为HBeAg阴性者疗程至少12个月。多数患者在第1次给药后4～8h出现畏寒、发热、疲乏、食欲减退，继续治疗1～2周后可较好耐受。部分患者可有骨髓抑制，通常发生在治疗后2～3个月，呈可逆性，停药后可短期内恢复。干扰素和拉米夫定的序贯治疗慢性乙肝被认为是很有前途的治疗方法，给予拉米夫定治疗20周，然后同时使用拉米夫定和干扰素α4周，再停用拉米夫定，单用干扰素α治疗24周。结果可诱导持续病毒学反应，包括诱导表面抗原转阴。使用长效干扰素可每注射一次，拉米夫定每日口服100mg，治疗1年以上，大多数患者转氨酶可恢复正常，但数年后可观察到约75%的患者出现对拉米夫定耐药的病毒变异株，主要是YMDD区域的变异。因此，常难于得到持续的病毒清除状态。阿德福韦是嘌呤核苷类抗病毒药，可明显抑制HBV野生型和拉米夫定诱导的病毒变异株的复制。每日口服10mg服用52周，可以安全、有效地治疗中国HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，未发现与ADV耐药相关的病毒基因突变。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，Ⅱ、Ⅲ期临床研究表明，能有效抑制HBV的复制，疗效优于拉米夫定，对发生变异者将剂量提高至1mg/d能有效抑制HBV DNA的复制。用药1年后的耐药发生仅为且只见于已发生变异者。替比夫定（telbivudine，LDT）是一种b-L构型的天然胸腺嘧啶核苷，其特点是抑制HBV DNA的能力很强，慢性丁型肝炎目前暂未有特异的抗病毒疗法，干扰素和拉米夫定治疗期间部分患者血清病毒水平可减轻或消失，但停药后大多数恢复到治疗前水平。慢性丙型肝炎可使用长效PEG干扰素α-2a，180 μg或1.5μg/kg，每周1次，联合使用利巴韦林15mg/kg，基因型2型或3型患者疗效较好，疗程6个月，其他患者治疗应＞12个月。治疗3个月后应检测，如未转阴则停止治疗。长期病毒转阴率在2、3型约80%。，1型45%～55%。利巴韦林（Ridavirin Virazole），主要用于HCV的治疗，0.8～1.2g/d，静脉滴注或肌内注射，连用14～30d。对由拉米夫定耐药病毒株引起的急性或亚急性重型肝炎，较早加用阿德福韦能减缓或终止病情恶化，降低病死率；当肝移植术后患者再感染而导致移植肝发生急性衰竭时，迅速加用阿德福韦可使之获救。

（4）免疫调节：慢性病毒性肝炎肝功能反复受损或迁延不愈，可适当选用免疫调节或护肝类药物。胸腺肽或胸腺素-α1（日达仙）主要作用是诱导T细胞分化成熟、增强抗体形成、促进干扰素-V的产生而加强免疫调节作用。用法为1.6mg皮下注射，2次/周，连续6个月（52针）。

（5）人工肝、肝移植人工肝：对提高重型肝炎的生存率以及争取时间行肝移植方面有一定的价值。有条件者尽快行肝移植、应争取在出现Ⅵ期肝昏迷、大出血、肾衰竭或严重败血症等情况前完成移植手术。移植后的病毒复发是移植失败的常见原因之一。移植术前后使用拉米夫定可减少和延缓乙肝病毒的复发。

对于酒精性脂肪肝合并慢性HBV或HCV感染者，一般只需进行戒酒和营养支持等治疗，多数病人肝功能损害可逆转，甚至血清HCV复制也会减轻或消失，从而不需要抗病毒治疗。只有在病人彻底戒酒后仍有肝功能异常和病毒活跃复制征象时，才考虑干扰素、拉米夫定等抗病毒治疗。尽管至今尚无酗酒能促进HBV复制的报道，但酗酒是肯定会影响干扰素抗HCV的疗效，从而降低丙型肝炎病人对干扰素的治疗应答率。因此在慢性病毒性肝炎患者计划进行抗病毒治疗前，一定要病人坚持戒酒半年以上。甚至有人建议，为防止乙醇对干扰素抗病毒治疗效果的影响，应在停止饮酒后3年以上再考虑干扰素抗HCV治疗。

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