非酒精性脂肪肝与代谢综合征

代谢综合征（MS）是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病（DM）、心脑血管疾病（CVD）的危险因素，其集簇发生可能与胰岛素抵抗（IR）有关，包括腹型肥胖或超重、动脉粥样硬化、血脂异常、高甘油三酯血症及低高密度脂蛋白胆固醇、高血压及胰岛素抵抗和（或）葡萄糖耐量异常。有些标准中还包括微量白蛋白尿、高尿酸血症及促炎症状态（C-反应蛋白）增高及促血栓状态增高等。而非酒精性脂肪肝通常原发于与胰岛素抵抗相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（IRS）或代谢综合征（MS）的组成部分，甚至将非酒精性脂肪肝作为代谢综合征的一个临床特点。

（一）胰岛素抵抗对非酒精性脂肪肝的影响

近年大量研究表明，代谢综合征中的胰岛素抵抗（IR）与NAFLD的发病具有重要联系。非酒精性脂肪肝与代谢综合征（MS）的各个组分密切相关，其中胰岛素抵抗（IR）在NAFLD发病机制中起关键作用。无论患者胖瘦，体内均存在明显的胰岛素抵抗。作为糖脂代谢的关键器官，肝脂肪性变性及炎症与原本就是代谢紊乱聚集的代谢综合征通过某些机制相互加重。

（二）非酒精性脂肪肝对胰岛素抵抗的影响

非酒精性脂肪肝可促进胰岛分泌胰岛素，并且脂肪堆积的肝细胞对胰岛素产生抵抗，从而形成胰岛素抵抗与脂肪肝之间的恶性循环。同时，游离脂肪酸的增加，还会阻碍胰岛素的信号转导，减少胰岛素的清除，促进和加剧胰岛素抵抗的发生发展。

代谢综合征的发病核心是胰岛素抵抗。代谢综合征中胰岛素抵抗时发生的氧应激反应和脂质过氧化与非酒精性脂肪肝的发生密切相关，胰岛素抵抗发生时出现的高胰岛素血症会导致肝铁超载加速非酒精性脂肪肝的发生和发展。非酒精性脂肪肝亦可使脂肪堆积的肝细胞对胰岛素产生抵抗，从而促进和加剧胰岛素抵抗的发生发展，导致两者之间的相互转化和恶性循环。

（三）非酒精性脂肪肝与肥胖、血脂异常等多元代谢异常的相互关系

高脂血症患者中，高甘油三酯（TG）血症较高胆固醇血症患NAFLD的危险性更大。体重超重或肥胖者，由于其脂肪组织增多，体内合成甘油三酯的反应容易进行，合成甘油三酯增多；当甘油三酯的合成速度明显超过极低密度脂蛋白的内分泌速度时，过剩脂肪将沉积在肝，发生脂肪肝。高脂血症脂肪代谢异常包括非酯化脂肪酸输入肝增多，肝合成非酯化脂肪酸或由糖类合成甘油三酯增加，脂肪酸在肝线粒体中氧化减少，极低密度脂蛋白合成分泌减少，甘油三酯转运障碍等。而2型糖尿病患者无论体重指数（BMI）多少，其患NAFLD的概率及严重程度均明显增加。如果患者既有糖尿病又有肥胖症，那么患NAFLD的危险性会较单纯的糖尿病和肥胖症高很多。在严重肥胖的糖尿病患者当中，100%被发现患有单纯脂肪肝，50%的患者有脂肪性肝炎，19%的患者患有肝硬化。脂质代谢紊乱时，大量脂肪进入肝细胞，超过肝细胞氧化利用和合成脂蛋白运送能力时，脂质就在肝细胞沉积，导致肝细胞变性、肿大而形成脂肪肝。脂肪肝组较非脂肪肝组年龄大，中心型肥胖、血脂异常、高血压等患病率高。相关研究分析显示，高甘油三酯血症、高血压、腰围增粗、BMI增大是脂肪肝的危险因素，而HDL-C增高是脂肪肝的保护因素，提示脂肪肝与胰岛素抵抗为中心的多元代谢紊乱密切相关。

（四）非酒精性脂肪肝合并代谢综合征的相关治疗

目前，尚无治疗非酒精性脂肪肝合并代谢综合征的特异性治疗手段或药物，现今的治疗措施基本处于探索阶段。治疗基本以坚持减肥和运动治疗为主，药物仅起辅助治疗作用。目前临床治疗方面的研究集中在改善胰岛素抵抗，抗脂质过氧化和保肝治疗上。

1．减轻体重和增加运动

减轻体重和增加运动可改善IR，同时可治疗有关的代谢异常。但需注意的是体重减轻过快反而会加重脂肪肝门脉区炎症、纤维化及胆汁淤积程度。饮食原则上应摄取新鲜蔬菜、高蛋白和富含亲脂性食物，目前推荐的理想减重速度为0.5～1 kg/周，循序渐进，尽可能把体重控制在标准范围内，同时还应戒烟，停止有肝损害的药物食物。

（1）饮食的调节：平衡饮食。饮食结构上应注意减少食盐、甜食、肥肉以及饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入，增加对单不饱和脂肪酸、水果、蔬菜、粗粮、膳食纤维、鱼类的摄入。这样的饮食不仅对脂蛋白的水平、内皮细胞的功能、胰岛素的抵抗、代谢综合征以及抗氧化的能力都有积极的影响，而且可以减少心血管疾病患者的病死率。有学者认为，饮食的热量应控制在4186.8～6280.2 kJ，其中碳水化合物所占的比例为50%～60%，蛋白质应占10%～20%，脂肪不应超过30%。

（2）身体的锻炼：锻炼方式以有氧运动为主。每次锻炼的时间不应太短，时间太短达不到消耗脂肪、减轻体质量、预防脂肪肝的目的，以超过30min为益。体质量减轻10%才能改善肝酶的水平、减轻肝脂肪的沉积。

2．药物治疗

（1）肝细胞保护药和抗氧化药：氧化应激和脂质过氧化是NASH和肝纤维化的重要机制，因此一些抗氧化的药物也孕育而生。

维生素E价格便宜，易于应用，但维生素E属于脂溶性维生素，大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害。因此，对于其疗效及安全性，仍需进一步观察。

熊去氧胆酸（UDCA），是一种溶解胆固醇性结石的药物，其能降低胆汁中疏水性胆汁酸的比例而保护肝细胞。

多烯磷脂酰胆碱含有磷脂和胆碱的成分，磷脂是细胞膜和亚细胞膜的基本组成部分，在细胞的再生中发挥重要的作用。非酒精性脂肪肝患者肝细胞受氧化应激的损伤，导致细胞膜结构的破坏，用此类药可使受损的肝细胞得到一定修复。

谷胱甘肽在肝解毒方面发挥重要的作用。在慢性脂肪变疾病中，由于肝组织中谷胱甘肽会减少，导致肝解毒能力的下降，用还原型谷胱甘肽会对肝能起到一定的保护作用。

甜菜碱具有“生命甲基化剂”之称。其可使转氨酶恢复正常，肝脂肪化、炎症及纤维化程度明显改善，且其耐受性好、不良反应轻微。这说明甜菜碱在保护非酒精性脂肪肝方面有一定的作用。这类药物还有一些，包括牛磺酸、磷脂等。

内毒素介导的细胞因子如TNF等都可以由肝及其他器官的细胞分泌。它们结成一个细胞因子网络调节肝的损伤和修复。

（2）相关代谢综合征的治疗：①降脂药的运用。NAFLD和血清甘油三酯升高关系非常密切。调血脂以他汀类和贝特类降脂药为主，降脂药的运用要慎重，经饮食和运动调节血脂仍很高的患者，考虑到并发症的可能性，可以考虑用他汀类药物，或者联合贝特类。②降压药的应用。对合并高血压的患者应积极干预，比较安全的降压药为血管紧张素受体拮抗药，如氯沙坦等。最近的一项研究，饮食诱导的脂肪肝大鼠在硝苯地平组能够显著改善大鼠的脂肪纤维化程度，研究者认为伴有高血压的代谢综合征患者，服用硝苯地平，除降压外还可以阻止NAFLD的发展。

（3）肝移植术：当NASH发展至终末期肝病，可出现肝衰竭以及肝细胞癌，肝移植是唯一可以延长患者生命的选择。但移植肝仍会发生NAFLD，并可很快从单纯性脂肪变性发展为脂肪性肝炎，表明肝移植并不能治愈潜在的代谢紊乱，因此也不是治疗NFLD的最佳方法。

（五）中医药治疗

1．辨证论治

非酒精性脂肪肝合并代谢综合征早期主要表现为痰湿内阻或湿热蕴结，主以祛湿化痰清热之法，阻断病势，代表方如二陈汤、温胆汤、茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤、甘露消毒丹等；晚期痰瘀互结证候突出，并兼见正气不足证，以化痰散结，活血通络法治疗为主，同时扶正之剂不可或缺。疏肝健脾法应贯穿其治疗的始终，代表方如温胆汤、膈下逐瘀汤、血府逐瘀汤等。

王亚平等运用益肝降脂方治疗痰瘀互结型非酒精性脂肪肝64例，效果满意。方药组成：瓜蒌30g，姜黄15g，郁金10g，水蛭9g，白芥子12g，茵陈30g，制大黄20g，柴胡9g。加减：合并气虚加生黄芪、党参；肝肾阴虚加首乌、黄精；脾胃虚弱加焦白术、白茯苓；大便秘结加生大黄或芦荟；转氨酶异常升高加垂盆草、龙胆、六月雪；肝脾大加生牡蛎、莪术等。

严付红运用清肝降脂汤治疗非酒精性脂肪肝50例，显著改善临床症状，肝功能、降血脂收效明显。药物组成：虎杖20g，垂盆草20g，丹参20g，赤芍20g，山楂30g，泽泻20g，郁金10g，青皮10g，甘草10g，每日1剂，水煎分2次服。

吴其恺等运用脂炎消煎剂（由黄芪、莪术、荷叶、何首乌、泽泻、丹参、五味子等组成），治疗NAFLD63例后治疗组总有效率84.1%。

2．胶囊、颗粒、丸剂治疗

张玮等运用强肝胶囊治疗非酒精性脂肪肝湿热蕴结证60例，3个月为1个疗程，结果总有效率为75.00%。药物组成：茵陈、郁金、白芍药、秦艽、山楂、神曲、板蓝根、当归、丹参、黄精、黄芪、党参、甘草、生地黄、泽泻、山药等。强肝胶囊能改善患者的肝/脾CT比值以及症状体征；对血清γ-GT、ALT、AST、TC、TG、HDL-C的改善治疗前后也有统计学意义。

刘文全等用消脂化浊、舒肝通络法治疗非酒精性脂肪肝，采用海桃肝脂宁胶囊，结果总有效率87.50%。药物组成：海藻、桃仁、决明子、熊胆粉、丹参、山楂、泽泻等。

3．针药配合治疗

胡卫东等治疗脂肪肝，取丰隆穴电针治疗，留针10min，每天治疗1次，连续治疗6天后休息1天，共治疗8周，总有效率91.7%。

黄亚等采用自拟虎杖降脂汤（虎杖、柴胡、丹参、泽泻、姜黄、草决明、制大黄、生何首乌），随症加减结合耳穴按压法（王不留行籽按压耳穴）治疗脂肪肝。取穴：神门、胃、小肠、脾、肺、内分泌、皮脂腺。以麝香壮骨膏贴耳，每天按压6次，饭前10min必按。3个月后收效满意。

黎永生采用针灸合用柴胡疏肝散加减治疗脂肪肝，针刺内关、丰隆、天枢等穴，艾灸关元、足三里、肺俞等穴，中药柴胡疏肝散加减口服，总有效率为83.3%。

曾志华等根据化痰利湿、活血化瘀的治则，治疗脂肪肝取针刺丰隆、足三里、太冲、三阴交穴。结果表明，电针通过抑制肝细胞色素P450 2E1表达，减轻脂质过氧化反应，使非酒精性脂肪肝获得了较好的疗效。

危北海等主穴取丰隆、足三里、三阴交、阳陵泉、内关，以1.5寸毫针刺入，针刺得气后，采用补虚泻实的手法，同时根据辨证加减。肝郁气滞者加太冲、行间，用泻法；肝肾两虚者加太溪、照海、复溜，用补法；瘀血内阻者加血海、地机，用泻法；痰湿困脾者加公孙、商丘，用泻法。每次取6～7个穴位，留针30min，15次为1个疗程，有明显的治疗效果。

总之，对于2型糖尿病、肥胖、高脂血症、高血压并脂肪肝肝功能异常患者，脂肪肝是逐渐进展性疾病，10%～25%的患者会出现肝硬化，甚至为肝源性死亡。因此，应加强对高脂血症及脂肪肝患者的监测及治疗。中医药治疗应注意辨证、辨病相结合，严格诊断及疗效标准，发挥中医辨证论治、整体观念的优势，将中医理论与现代医学紧密结合，不断提高治疗水平。并积极采取针对性预防措施，如加强体育锻炼，控制体重，低脂低糖饮食，积极治疗糖尿病、高脂血症、高血压从而降低脂肪肝患病率。