非酒精性脂肪肝与型糖尿病

文献报道，2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝的患病率高于常人21%，而78%的2型糖尿病患者存在非酒精性脂肪肝。因此，近年来非酒精性脂肪肝作为一个2型糖尿病的独立危险因子亦越来越受到研究者的重视。前瞻性研究提示非酒精性脂肪肝是糖尿病发病过程中的一个危险因素，在控制糖尿病的传统危险因素后，即使正常范围的肝酶（ALT，GGT）仍可预示糖尿病的发病。而2型糖尿病者伴发NAFLD的患者亦较多。

关于NAFLD发病机制的理论都停留在假说阶段，目前占主导地位的观点是Day提出的“二次打击”假说。在这一过程中，胰岛素抵抗可能不仅参与首次打击，还参与了二次打击。高血糖、高胰岛素加速脂肪变性、肝纤维化这一病理过程，是非酒精性脂肪肝发展为终末期肝病的高危因素。

（一）空腹高胰岛素、高血糖与肝脂肪沉积的关系

2型糖尿病患者普遍存在肝胰岛素抵抗，表现为肝胰岛素抑制血糖生成的作用受损，肝生成血糖增加，空腹血糖升高，刺激胰岛分泌胰岛素增加，从而引起空腹高胰岛素血症。目前的研究证实，胰岛素抵抗时血胰岛素水平升高、脂肪组织分解并释放游离脂肪酸增多，并且脂肪酸的氧化受抑制，增多的脂肪酸可直接经门静脉排至肝，在肝细胞内堆积，又可通过抑制胰岛素的受体后信号传导通路和减少胰岛素的清除，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。

（二）细胞因子与2型糖尿病脂肪肝脂质沉积的关系

许多细胞因子可以促进脂肪肝患者的肝炎性反应及纤维化进程，在非酒精性脂肪肝病因中起着重要作用。如肝特殊的巨噬细胞，是机体免疫系统的重要组成部分，可分泌多种物质，如细胞因子、前列腺素、一氧化氮和活性氧等。其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可促进胰岛素抵抗及肝炎性反应；一些能增加TNF-α活性的因子，如白细胞介素IL-1a、IL-1β和干扰素等，通常可加重肝损害。2型糖尿病被认为是系统性炎性疾病，脂肪组织及其分泌的激素在2型糖尿病的炎症反应中起着重要作用。2型糖尿病尤其是腹型肥胖患者，脂肪细胞分泌大量的炎症因子，如瘦素、TNF-α和IL-6，降低保护性因子脂联素的分泌。瘦素是促使肝纤维化的重要细胞因子，可激活肝星状细胞，最终导致肝的纤维化。脂联素通过增加脂肪酸的β氧化或者降低肝细胞脂肪酸的从头合成，从而保护肝脂肪变性，2型糖尿病患者脂联素水平降低，保护机制减弱，而TNF-α炎性因子增加，使肝损害加重。

（三）2型糖尿病导致的高甘油三酯血症、低HDL胆固醇与肝脂肪沉积的关系

脂质代谢紊乱在非酒精性脂肪肝患者中比较常见。研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝的发病率较正常人高5～6倍。正常状态下的胰岛素可以通过抑制脂肪组织的脂质分解，抑制低密度脂蛋白（LDL）的生成，并且可以直接抑制肝VLDL-ApoB颗粒的生成。2型糖尿病患者胰岛素分泌缺陷伴随胰岛素抵抗，胰岛素不能充分抑制VLDL-ApoB生成，过度产生的VLDL与肝的脂肪沉积密切相关。因此，2型糖尿病胰岛素抵抗所导致的高甘油三酯血症是NAFLD形成的主要机制。研究显示HDL与NAFLD患者肝的脂肪沉积、甘油三酯负相关。因此，2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗导致高甘油三酯血症，高VLDL促使HDL脂化增加，HDL所含甘油三酯增加，肝脂肪酶活性增加，因而肝加速清除HDL，肝脂肪酸增加，脂质合成增加，在肝细胞沉积。另外，高VLDL代谢还可以导致小而密的LDL的增加，使非酒精性脂肪肝患者心血管疾病的危险因素增加。

（四）非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病的综合治疗

1．饮食治疗

饮食疗法也是糖尿病的基本疗法之一，因此应该注意兼顾肝病及糖尿病两方面。治疗上最根本的就是戒酒，加强补充蛋白质和维生素的不足。可采取高碳水化合物如粗杂粮，谷类米面类等。结合现代都市人的生活应酬多，饮酒通常伴有高脂、高热量的进食，较易出现营养过剩，因此治疗主要给予合理的饮食调配，适量增加碳水化合物比例。进食高植物纤维的食品，可给予高蛋白饮食，减少单糖和饱和脂肪酸，这样对肝病及糖尿病两方面都有利。

2．胰岛素的使用

合理控制血糖。尽量避免静脉输注大量葡萄糖，糖皮质激素、胰高血糖素的使用以及长期大量使用利尿药。而在保肝药物的使用上，尽量避免使用甘草酸制剂，如甘草甜素、强力宁注射液、甘草酸二氨注射液（胶囊）等，原因是它们具有肾上腺皮质激素样作用，能升高患者的血糖。原则上禁用口服降糖药，大多数口服降糖药要经过肝代谢，大都存在着肝细胞损害问题，有可能加速肝功能恶化，因此不宜使用。

应尽量早用胰岛素。胰岛素本身没有肝毒性反应，尽早使用胰岛素治疗，不仅能保护胰岛功能，有效降低血糖，还可防止肝细胞坏死，促使肝细胞的再生，改善肝功能，有利于病情的好转。此外，肝硬化患者由于葡萄糖转化肝糖原功能减弱，肝糖原储存减少，当两餐之间时间相隔较长，特别是晚餐至次晨早餐时间较长，肝糖原耗竭过多，易于发生清晨及夜间低血糖。故胰岛素剂量不宜过大，饮食宜定量，睡前加餐。申红连等研究总结出胰岛素使用时应注意：①尽量选用人胰岛素；②应选用短效型胰岛素，可有效控制每餐后的高血糖；③对使用胰岛素者应每餐定量，为免发生低血糖，建议睡前加餐；④密切监测血糖，据其变化调整。

3．其他类型降糖药

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物。实验证明利拉鲁肽降低血糖的同时，也可以使体质量减轻，这是显著降低NAFLD患者肝酶的主要因素。26周的疗程，每天1.8g的剂量是安全的，患者有很好的耐受；对伴有2型糖尿病的患者能提高肝酶水平，但是其降低肝损伤的直接作机制还不清楚。

4．手术治疗

除了药物，目前对糖尿病的治疗已发展到胰腺移植、胰岛细胞移植、人工毛细血管装置的胰岛细胞移植，还有对重型肝炎、肝硬化实施肝移植，但此项治疗还不太成熟。PeoeghinG等研究报道24例肝炎后肝硬化并糖尿病患者中有16例经过肝移植后配合免疫抑制药及一段时期的胰岛素治疗其糖尿病可治愈。其余不能治愈的患者存在家族遗传病史，原因可能是患者存在2型糖尿病基因遗传倾向并不能通过肝移植改变。

（五）中医药治疗

中医学认为脂肪肝合并T2DM属消渴病、肥气、痰饮、积聚范畴，主要病机为肝气不疏，脾虚运化失常，在消渴病脾气亏虚基础上，以致水湿内停，气滞、血瘀、痰凝所致，故行气活血、健脾除湿化痰为本病的治疗原则。饮食不节，过食肥甘聚湿之品，损伤脾胃，日久湿毒不化，肝失疏泄，脾失健运，谷反为滞，水反为湿，湿浊内生，阻于络道；肝主藏血，主疏泄而调畅气机，肝病日久必导致气血不和，气滞血瘀，痰浊湿毒互结于内，运化升清功能障碍，水谷精微失于正常化生与输布而发为消渴。病久耗气可致气阴两虚之证，病本在肝，肝为刚脏，体阴用阳，耗气伤阴。因此本病除益气养阴、健脾除湿治疗消渴外，疏肝柔肝活血，恢复肝疏泄之功以治本亦很重要。

1．辨证论治

孙钧教授认为本病辨证不同于三焦或脏腑辨证，而其病机在肝，从肝论治为治本之法。必须克服一味的清热、滋阴、降火，只有与舒肝、化肝、泻肝、补肝等法相结合，才能见效。辨证分型分肝郁型，选方化肝煎合沙参麦冬汤；肝火型，实则龙胆泻肝汤合清胃散，虚则滋阴清肝汤加减；肝虚型，选补肝散加减；肝瘀型，拟血府逐瘀汤为基础化裁。

仝小林教授十分重视苦味药和酸味药的选用，提出在降糖选方用药上要“苦酸制甜”。苦以三黄汤为基础，还可酌加龙胆、苦参、栀子等，酸味药可选择乌梅、石榴皮、白芍、酸枣仁、山茱萸等。肝病日久，必伤肝阴，苦可坚阴，酸可敛阴，苦酸相配，达到降糖敛阴的效果。

滕士超教授等认为本病病变脏腑主要在肝肾，主要病理因素为湿热瘀毒，运用清肝糖胶囊治疗22例取得较好疗效。药物组成：茵陈25g，大黄6g，夏枯草15g，赤芍15g，牡丹皮12g，丹参15g，鬼箭羽12g，枸杞子15g，生地黄15g，女贞子15g，墨旱莲15g，淫羊藿15g，菟丝子15g。其中茵陈与大黄合用有保肝利胆，促进肝细胞生长、清除微循环障碍，抗病原微生物及内毒素，止血、免疫调控等多项药理作用；夏枯草清热散结，其活性物质降糖素能增加体内胰岛素的分泌，修复胰岛细胞；诸药合用降糖同时改善肝功能。

黄方正等师法施今墨先生治消渴方法，给予滋阴清热、益气健脾为主，佐以活血化瘀，选方一贯煎加减，亦取得满意疗效。

林兰教授基于“消渴”合并“积聚”病因多为情志不畅、饮食不节、久卧少动、过度肥胖等，以疏肝理气解郁为法创立加味四逆散，诸药配伍使肝气得舒，气机得畅，脾气健运，气血津液得以正常代谢，肝气调达，胁痛则止。

2．其他疗法

（1）针灸疗法：郭桂珍教授针刺治疗本病70例，取穴曲池、三阴交、阳陵泉。多饮加鱼际、复溜；多食加中脘、内庭；多尿加关元、太冲。直刺得气为度，留针20min，21次为1个疗程，均治疗2个疗程，疗程间间隔7天。结果53例有效，17例无效。经统计学处理，治疗前后差异显著。

张涛清教授辨证针灸治疗本病22例，阴虚热盛型针双侧膈俞、脾俞和足三里，用泻法；气阴两虚型针双侧尺泽、地机、三阴交和中脘、气海，用平补平泻法；阴阳两虚型针双侧尺泽、地机、三阴交，用补法，中脘、气海隔姜灸各3壮。均留针20min，每日1次，10次为1个疗程，间隔3日，共治疗4个疗程，配合饮食控制。结果显效8例，有效8例，无效6例。

朱秀峰教授针灸治疗246例，针刺组取穴足三里、三阴交、曲池，均取双侧，加肾俞、气海；口渴者加支沟；善食易饥者加中脘配天枢；多尿加关元。采取小幅度捻转，达到麻胀痛感后留针30min，配合灸法，每穴5min，每日1次，1个月为1个疗程。结果显效154例，有效83例，无效9例。他体会采取针灸有直接促进胰岛B细胞恢复调节胰岛神经功能的作用。

（2）推拿按摩：石高举教授等采用多元疗法（中药、全息胚按摩、耳穴按摩、练腹）通过调节胰岛B细胞及机体代谢功能，从而使患者糖代谢恢复正常。取肾俞穴和胰俞穴为主穴进行按摩治疗。其中胰俞区域按摩，可以疏通胰脏血管，促进血液循环，刺激胰岛细胞胰岛素的分泌，从而改善糖耐量。腹部按摩可增进腹部血液的循环和胃肠蠕动，加快消化吸收，改善胰腺营养，纠正胰腺血液供应，从而促进胰岛功能恢复。

（3）饮食疗法：现代研究证实，苦瓜、魔芋、枸杞子、大蒜等具有良好的降糖、降脂作用。南瓜、香菇、鳝鱼、海带、黑木耳、黑芝麻、绿豆、莲子等对降糖、降脂均有裨益。历代医家在长期的医疗实践中也总结出不少药膳验方。如猪胰1个，低温干燥后研成粉末，装入胶囊，每日6～9g；绿豆100g，赤小豆50g，黑豆50g，煎汤服用；鲜苦瓜100g，瘦猪肉50g，武火炒后食用等。

总之，中医治病强调阴阳整体调节。在中医理论指导下使用中药，可以明显改善症状，并对人体内分泌代谢功能起到双向调节，维持内环境平衡的作用。在对非酒精性脂肪肝合并2型糖尿病的治疗中运用具有中医特色的个体化治疗是我们提高临床疗效的一大法宝。采取不同的治法和方药，因人而异的治疗可以明显改善不同病人的不同症状。