哮喘糖皮质激素吸入剂有哪些

1.给药途径

(1)吸入剂型:药物直接进入气道,比口服药物剂量小,不良反应较少。压力型定量手控吸入器有效便捷,储雾罐装置能提高给药效率,尤其对于15岁以下儿童和使用压力型定量手控吸入器有困难的患者;储雾罐还能减少糖皮质激素引起的局部不良反应。其他有效的药物吸入装置还有呼吸激活型吸入器和干粉型吸入器。溶液雾化器适用于急性重症哮喘的治疗,通常在医院使用。

按推荐的吸入剂量,沙丁胺醇、特布他林的作用时间为3~ 5h,沙美特罗和福莫特罗为12h。必须向患者说清β2受体激动药24h内吸入的剂量、频次和最大喷数。要告知患者如给予的β2受体激动药处方剂量达不到通常程度的症状缓解时应及时就医,因此,时常提示哮喘出现恶化,需要增加其他药物(如吸入型糖皮质激素)。

沙丁胺醇和特布他林的雾化器(或呼吸器)用溶液用来在医院或全科诊所中治疗严重急性哮喘症状。严重哮喘发作的患者雾化时最好给氧,因为β2受体激动药可以增加动脉低氧血症。在慢性阻塞性肺疾病中应用雾化治疗时,雾化器给予的剂量显著高于气雾剂剂量。因而应警示患者不应超过处方剂量,否则有危险。要告知他们在对通常剂量的呼吸器溶液无反应时需要就医。

(2)口服剂型:当患者无法吸入给药时,可采取口服给药。口服给药的不良反应发生率比吸入途径较多,包括β2受体激动药、茶碱、糖皮质激素及白三烯受体拮抗药。

β2受体激动药口服制剂可用于不能采用吸入途径的患者,常用于儿童和老年人;但是吸入型β2受体激动药更有效、不良反应更少。长效口服制剂,包括班布特罗、丙卡特罗,可用于夜间哮喘,但其作用有限,通常选用吸入型长效β2受体激动药。

(3)注射剂型:在急性重症哮喘的治疗中,β2受体激动药、糖皮质激素和氨茶碱等可静脉注射给药,用于雾化吸入药物不适宜或者不够量时。急性重症患者应紧急转移到综合性医院救治,不建议在基层社区医院接受治疗。β2受体激动药静脉给药时不良反应较多,多数情况下不推荐选择。

不推荐经皮下途径规则应用β2受体激动药,因为无确定的肯定有益的证据,而且一旦应用后,撤药就很困难。对严重发作患者给予β2受体激动药注射后,应让患者立刻去医院进行进一步诊治。β2受体激动药也可通过肌内注射。

近年来的发展趋势是将上述几类药物制成吸入型制剂,或配伍制成复方制剂,以增强呼吸道局部疗效并减少全身用药的不良反应。

2.治疗药物

(1)肾上腺素β2受体激动药:肾上腺素受体激动药作为最主要的支气管扩张药在支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。选择性β2受体激动药,通过激动呼吸道的β2受体,激活腺苷酸环化酶,使细胞内的环磷腺苷(c AMP)含量增加,游离Ca2+减少,从而松弛支气管平滑肌,抑制炎性细胞释放变态反应介质,增强纤毛运动与黏液清除,降低血管通透性,减轻呼吸道水肿,而发挥平喘作用。本类药物扩张支气管作用强大而迅速,疗效确实,已成为治疗急性哮喘的一线药物。吸入给药是缓解轻至中度急性哮喘的首选药物,也用于运动性哮喘的预防。

选择性β2受体激动药常按其作用时间进行分类,短效β2受体激动药用于迅速缓解症状,是目前按需使用的基本药物;长效β2受体激动药常和吸入糖皮质激素联合应用治疗需要长期治疗的患者。

①短效β2受体激动药:如沙丁胺醇或特布他林。β2受体激动药用于迅速缓解症状,轻中度哮喘对吸入短效β2受体激动药反应快速。规则吸入短效β2受体激动药的效果比按需用药差,不适于作长期、单一使用。在运动前即刻吸入短效β2受体激动药可减少运动诱发哮喘,但是,频繁发生的运动性哮喘可能反映总的控制不佳,需要对哮喘治疗重新评估。

②长效β2受体激动药:如福莫特罗,沙美特罗,是吸入型长效β2受体激动药,它们与吸入型糖皮质激素联合规则应用,可达到长程哮喘控制的作用,对夜间哮喘也有作用;沙美特罗因为起效比沙丁胺醇或特布他林慢,不应作为缓解哮喘急性发作使用。福莫特罗起效的速度和沙丁胺醇相似,已注册可用于缓解短程症状和预防运动诱发支气管痉挛。

(2)抗胆碱支气管舒张药:迷走神经在维持呼吸道平滑肌张力上具有重要作用。呼吸道的感受器,如牵张感受器、刺激感受器的传入和传出神经纤维均通过迷走神经。最早应用的非选择性M胆碱受体拮抗药阿托品虽然解痉止喘,但对呼吸道内M 1、 M 2及M3受体的拮抗无选择性,对全身其他各组织的M胆碱受体亦具有非选择性拮抗作用,可产生广泛而严重的不良反应,使其应用受限。目前所用抗胆碱平喘药均为阿托品的衍生物,对呼吸道M胆碱受体具有一定的选择性拮抗作用,但对M受体各亚型无明显选择性。

异丙托溴铵对于慢性持续期哮喘,可短期缓解症状,但与短效β2受体激动药相比,后者因起效更快而作为首选。对于威胁生命的哮喘,或标准治疗无效的急性哮喘,异丙托溴铵雾化溶液可用于其他标准治疗中。轻度慢性阻塞性肺疾病患者,如未使用长效抗胆碱药,异丙托溴铵气雾剂可用于短期缓解症状。其最大效应发生于给药后30~60min,作用持续3~6h,1d给药3次通常能保持支气管舒张。

噻托溴铵:为长效抗胆碱支气管舒张药,能有效治疗慢性阻塞性肺疾病,不适用于缓解急性支气管痉挛。

(3)茶碱类支气管扩张药:茶碱是一种支气管舒张药,通常用于支气管哮喘和稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗,对COPD急性加重的疗效不显著。茶碱的药理作用表现为:①松弛支气管平滑肌,也能松弛肠道、胆道等多种平滑肌。对支气管黏膜的充血、水肿有缓解作用。②增加心排血量,扩张入球和出球肾小动脉,增加肾小球滤过率和肾血流量,抑制肾小管重吸收钠离子和氯离子,具有利尿作用。③可改善COPD患者膈肌收缩力,减少呼吸肌疲劳。临床上茶碱虽然被列为支气管扩张药,但实际上其支气管扩张效应较弱,茶碱对于气流受限性疾病的治疗作用,可能主要是通过茶碱的非支气管扩张效应。

茶碱在肝内代谢,茶碱的血浆浓度变异较大,尤其是在吸烟人群、肝功能损伤以及心力衰竭的患者中。在心力衰竭、肝硬化、病毒感染、老年人和服用抑制茶碱代谢的药物时,茶碱的血浆浓度可增加。吸烟、慢性酒精中毒和诱导肝代谢药物可降低茶碱血浆浓度。

由于茶碱的中毒剂量与其治疗剂量相当接近,茶碱的半衰期的差异很重要;尤其当引入或撤出与茶碱药物相互作用的药物时,需要特别小心。在大部分人群中,茶碱血浆浓度在10~ 20mg/L,可获满意的支气管舒张效应。当然,茶碱血浆浓度在10mg/L(或<10mg/L),可能也有治疗作用。茶碱浓度在10~ 20mg/L时,也可能发生不良反应。但若浓度高于20mg/L,则茶碱不良反应发生的频率和程度明显增加。近来的研究结果提示, 5~10mg/L的茶碱低血药浓度也可收到较好疗效,故茶碱用量有减少的趋势。

茶碱的注射剂型为氨茶碱,是茶碱和乙烯双胺的复合物,其溶解度比茶碱高20倍。氨茶碱很少用于哮喘重度发作。必须非常缓慢地静脉注射(超过20min);氨茶碱肌内注射刺激性大。测定茶碱血药浓度相当有益,尤其对于已经服用氨茶碱治疗的患者,当需要再注射氨茶碱治疗时,必须测定,因为氨茶碱严重的不良反应,惊厥和心律失常可以先于其他不良反应的发生。

(4)糖皮质激素:肾上腺糖皮质激素是目前最为有效的抗变态反应炎症药物,能减轻气道炎症反应(减轻气道水肿和黏液的分泌),已作为一线平喘药物用于临床。其平喘作用机制包括:①抑制参与炎症反应的免疫细胞,如T细胞或B细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞的活性和数量;②干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯和前列腺素的合成;③抑制炎性细胞因子,如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及干扰素(IFN-γ)等的生成;④稳定肥大细胞溶解体膜,减少细胞黏附分子、趋化因子等炎性介质的合成与释放;⑤增强机体对儿茶酚胺的反应性,减少血管渗出及通透性。此外,还可能与抑制磷酸二酯酶,增加细胞内c AMP含量,增加肺组织中β受体的密度,具有黏液溶解作用等有关。

根据哮喘患者病情,糖皮质激素类给药方式可分为以下几种。

①全身用药:当严重哮喘或哮喘持续状态经其他药物治疗无效时,可通过口服或注射给予糖皮质激素控制症状,待症状缓解后改为维持量,直至停用。常用泼尼松、泼尼松龙及地塞米松。

②局部吸入:为避免长期全身用药所致的严重不良反应,目前多采用局部作用强的肾上腺糖皮质激素,如倍氯米松、布地奈德、氟替卡松等气雾吸入。因上述两种方式给药后均需一潜伏期,在哮喘急性发作时不能立即奏效,故应作为预防性平喘用药或与其他速效平喘药联合应用。

规律吸入糖皮质激素可降低哮喘恶化的风险。吸入糖皮质激素必须规律使用以产生最大的效益。通常在使用3~7d后症状减轻。

二丙酸倍氯米松(二丙酸氯地米松),布地奈德,丙酸氟替卡松和糠酸莫米松疗效相当。糖皮质激素加长效β2受体激动药的复合制剂与以同样的两种药物分别使用比较,前者可能更有益。

长期口服糖皮质激素的患者可转换为吸入糖皮质激素,但是转换必须缓慢。在哮喘得到良好控制的同时逐渐减少口服糖皮质激素的剂量,再过渡为吸入糖皮质激素。

当吸入标准剂量的糖皮质激素和长效β2受体激动药或其他长效支气管扩张药治疗时,如患者仅获部分疗效时,建议加大吸入糖皮质激素剂量。只有在吸入大剂量糖皮质激素的效果明显好于较低剂量时才可持续应用。一般不要超过推荐的吸入糖皮质激素的最大剂量。但是,如果需要使用更大的剂量(如氟替卡松成年人使用量超过1次500μg,每日2次或4-16岁儿童使用量超过1次200μg,每日2次),应由医师指导下应用。应用大剂量的吸入型糖皮质激素可减少口服糖皮质激素的剂量。

在患者发生感染或哮喘急性加重时,往往需要更大剂量的糖皮质激素,但吸入的药物到达小气道的量可能会减少,因此,患者需要口服糖皮质激素以增加疗效。

具体药物见相关章节。

(5)白三烯受体拮抗药:抗白三烯类药物包括白三烯受体拮抗药(如扎鲁司特、孟鲁司特等)和5-脂氧酶活性抑制药(如齐留通)。前者通过与位于支气管平滑肌等部位上的半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,Cys-LTs)LTs受体选择性结合,竞争性地阻断LTs的作用,进而阻断器官对LTs的反应;后者则通过花生四烯酸的5-LOX途径而抑制LTs的合成。LTs是花生四烯酸(arachidonic acid,AA)经5-脂氧酶(5-lipoxygenase,5-LOX)途径代谢产生的一组强效炎症介质,包括LTC4,LTD4,LTE4,由肥大细胞和嗜酸性粒细胞等多种细胞释放。它们与分布于人体的气道(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞)和其他的前炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)的半胱氨酰白三烯(Cys-LT)受体结合。Ⅰ型半胱氨酰白三烯(Cys LT1)受体分布于人体的气道(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞)和其他的前炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)。LTs对人体支气管平滑肌的收缩作用较组胺、血小板活化因子(PAF)强约1000倍,而且作用持续时间较长。它尚可刺激黏液分泌,增加血管通透性,促进黏膜水肿形成。LTs还是中性粒细胞的强趋化剂与激活剂,可吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向肺内迁移聚集,增加中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶。LTs在哮喘时的气道炎症反应过程中起着重要作用。Cys-LTs还与哮喘和过敏性鼻炎的病理生理过程相关。

孟鲁斯特和扎鲁斯特可阻断气道的半胱胺酸白三烯,单用或联合吸入肾上腺皮质糖皮质激素对哮喘有效。孟鲁斯特不比吸入常规剂量的肾上腺皮质糖皮质激素更有效,但两种药联合应用可提高疗效,减少吸入糖皮质激素的剂量。白三烯受体拮抗药对运动诱发哮喘及哮喘伴随鼻窦炎有效,但对已接受大剂量其他治疗药物的哮喘患者,其作用很有限。