重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)介导的、细胞免疫依赖的和补体参与的神经-肌肉接头(NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病,病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR),全称应为获得性自身免疫性重症肌无力。简称为重症肌无力。病变主要累及神经-肌肉接头突触后膜上的乙酰胆碱受体。临床特征为部分或全身性骨骼肌极易疲劳,一般在活动后症状加重,经休息和胆碱酯酶抑制药治疗后症状减轻。
1.临床分型
(1)Ⅰ型或眼肌型MG:占15%~20%,单纯眼外肌受累,如上睑下垂或复视等,无其他肌群受累的临床及电生理证据,为良性型,皮质类固醇疗效好,预后佳。
(2)Ⅱ型分A、B两种亚型:①Ⅱ-A型或轻度全身型MG:约占30%,常伴有眼外肌受累,四肢肌肉轻度受累,通常无咀嚼、吞咽及构音障碍,生活可自理,进展缓慢,不发生危象,药物治疗反应好。②Ⅱ-B型或中度全身型MG:约占25%,眼外肌受累,骨骼肌和延髓肌严重受累,出现复视、上睑下垂,吞咽困难、讷吃及肢体无力,生活难以自理,但未发生危象,药物治疗反应欠佳。
(3)Ⅲ型或急性突发型MG:约占15%,急性起病,危重而进展快,常在发病数周至数月内达到高峰,生活不能自理,伴呼吸肌麻痹危象,常需气管切开或辅助(机械)呼吸,多合并胸腺瘤,药物治疗反应差,预后差,死亡率高。
(4)Ⅳ型或晚期重症型MG:约占10%,症状与Ⅲ型相同,由前述轻型发展而来,出现延髓麻痹或呼吸肌麻痹,药物治疗及预后均差。
(5)Ⅴ型或伴肌萎缩型:起病后半年内出现肌萎缩,长期肌无力出现失用性,继发性肌萎缩不属此型。
(6)青少年型及成人型MG:20-40岁常见,ACh R-Ab检出率在全身型MG占85%~90%,单纯眼肌型为50%~60%。ACh R-Ab阴性者多在青春前期出现症状,临床表现及免疫治疗反应与抗体阳性者无显著差异。
(7)先天性MG:较少见。新生儿期多无症状,婴儿期出现眼肌麻痹和肢体无力,症状较严重,有家族遗传史。抗胆碱酯酶药可能有效。包括慢通道综合征,离子通道异常延长,使对ACh反应增强,前臂伸肌肌力选择性减弱,奎尼丁有效。
(8)新生儿MG:约12%的MG母亲的新生儿出生48h内出现呼吸困难,哭声无力,肢体瘫痪及呼吸功能不全等症状,母亲和患儿均可检出AChR-Ab,持续数日至数周,症状逐步改善直至消失,抗体滴度降低。严重呼吸功能不全患儿可用血浆交换疗法、呼吸机支持和营养疗法。
(9)药源性MG:见于青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿关节炎及硬皮病患者,临床症状及AChR-Ab滴度与成人型MG相似。停用青霉胺后可使症状逐渐消失。
2.MG治疗原则
(1)有手术适应证可考虑胸腺摘除,若术后病情明显恶化,则考虑辅以血浆置换,糖皮质激素、甚至胆碱酯酶抑制药治疗。
(2)提高神经-肌肉接头(NMJ)传导安全系数,主要用胆碱酯酶抑制药,其次纠正低血钙,用盐酸胍乙啶和盐酸-4-氨吡啶等增加ACh释放及增强肌肉反应性。
(3)免疫治疗包括胸腺摘除、胸腺放疗,抗胸腺淋巴血清、免疫抑制药糖皮质激素类固醇或细胞毒药物等,血浆交换、大剂量免疫球蛋白、胸导管淋巴引流、淋巴细胞置换、诱导抗个体基因型抗体等降低血清ACh R-Ab水平。
(4)非手术治疗应先用血浆置换,糖皮质激素,渐过渡到单用糖皮质激素。待病情好转且稳定后2个月行胸腺摘除,术后维持原剂量2个月,再酌情渐减剂量,于2~4年缓慢减量乃至停用糖皮质激素,还包括免疫球蛋白和新斯的明等药治疗。
(5)避免用ACh释放抑制药如各种肌松药等。
3.一般治疗
(1)糖皮质激素:可抑制自身免疫反应,适用于各型MG。它通过抑制ACh R-Ab的生成,增加突触前膜ACh的释放量及促进运动终板再生和修复。参考用法用量举例如下。
甲泼尼龙(甲强龙,美卓乐,Methylprednisolone)[保乙] 用于重症肌无力冲击疗法。[用法用量] 甲泼尼龙1.0g静脉滴注,每日1次,连用3~5d;随后地塞米松10~20mg静脉滴注,每日1次,连用7~10d。停用地塞米松,改用泼尼松80~100mg,每日顿服。当症状基本消失后,每周减2次,一次减10mg,减至60mg/ d;然后每周减1次,一次减5mg;减至40mg/d,开始减隔日量;每周减5mg,即每周一、三、五各服40mg,每周二、四、六分别各服35mg;下一周的隔日为30mg,以此类推,直至隔日减为0。以后隔日晨服泼尼龙40mg,维持1年以上。如果病情控制稳定无反复,每月减5mg,直至完全停药或隔日5~15mg长期维持。若中途病情波动,则需及时调整剂量。经本法用药多有缓解,尤对高龄、胸腺瘤患者有良效,疗效与病程无关。应当足量60日才宣告无效。同时配合血浆置换,可避免肌无力加重,早期加重与其后疗效无关。一开始就口服泼尼松60~80mg/d,大约2周后症状逐渐缓解,常于数月后疗效达高峰,然后逐渐减量。
(2)血浆交换(plasma exchange):降低血ACh R-Ab水平,可用血浆交换,适用于MG危象和胆碱酯酶抑制药、糖皮质激素及胸腺摘除术无效或不适宜的重症患者,起效快但疗效不持久。血浆交换体积和次数无严格限制,每次2~3.5L(平均2.5L),1周内可连用3~5次(平均4次),使总交换量达到125ml/kg,4/5用正常人血浆,1/5用白蛋白或血浆代用品。做一次2L血浆交换估计可清除约80%的循环ACh R-Ab(抗体水平下降3~5d测定),但循环抗体滴度下降与临床症状改善仅有粗略相关性。疗效维持时间取决于ACh R-Ab半衰期,2~8周后症状又可复现。
血浆交换可与糖皮质激素等免疫抑制药合用而长期缓解。免疫吸附法是血液流经色氨酸柱清除抗体及循环免疫复合物技术,较常规血浆交换法简便,可试用。但注意血浆代用品可使病人血免疫球蛋白下降而继发感染,反馈性ACh R-Ab合成过度可使病情加重,连续治疗5~6个月病情可复发或恶化。故酌情给予人免疫球蛋白很有临床意义。
(3)其他药物
人免疫球蛋白[保乙] 大剂量免疫球蛋白静脉注射疗法(IVIG),可在短期内控制肌无力症状。[用法用量] 成人0.4g/ (kg·d),静脉滴注,连用5d为一个疗程,用于各种危象。该法较血浆交换简便易行,病情加重时两种疗法均可选用。多数患者用药10~15d病情好转,AChR-Ab水平降低,第25日达病情水平,作用持续约2个月。[不良反应与注意事项] 可有头痛、感冒样症状。1~2d内即缓解。然而血浆交换和IVIG两种疗法均未经过系统对照多中心研究评价,尚不能作为大多数患者常规治疗。[制剂规格] 注射用人免疫球蛋白(p H4):1g,1.25g,2.5g;人免疫球蛋白注射液:10%1.5ml(150mg),10%3ml(300mg)。
硫唑嘌呤(Azathioprine)[保甲] 适用于伴有高血压、糖尿病、溃疡病而不能用糖皮质激素,或不能耐受糖皮质激素及对糖皮质激素疗效不佳者。[用法用量] 成人常用量每日1次服0.1g,病情缓解后服50mg/d。小儿常用量,每日1次,1~1.5mg/kg。[注意事项] 肝肾功能不良者应酌情减量。对硫唑嘌呤过敏者,可能受孕、准备妊娠及孕妇、哺乳妇女均禁用。[制剂规格] 片剂:50mg,100mg。
新斯的明(Neostigmin)[保甲] 人工合成药,化学结构与毒扁豆碱相似,对肢体无力效果较好。[用法用量] 甲硫酸新斯的明注射液供皮下注射、肌内注射,每次0.25~1.0mg,每日1~3次;极量每次1mg,每日5mg。由于口服本品后在肠内有一部分被破坏,故口服剂量比注射剂大很多;口服其溴化物每次15mg, 45mg/d;极量:单次30mg,单日100mg。以0.05%眼药水用于青年假性近视眼,每日2次滴眼睑内,每次1~2滴,3个月为1个疗程。[不良反应] 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等症状。[禁忌证] 癫
、心绞痛、室性心动过速、机械性肠梗阻、尿路梗塞(阻)及支气管哮喘者禁用。[注意事项] ①发生不良反应的症状可用阿托品对抗;②口服本药后在15min左右起效, 0.5~1h达高峰,持续2~6h,其后迅速消失;③日剂量及用药间隔时间需个体化,从每次45mg,每日3次(每日135mg),到每2小时1次(单日剂量一般不超过180mg)。一般在进餐或做特殊体力劳动前15~30分钟可服15mg。[制剂规格] 片剂:15mg;注射剂:0.5mg/1ml,1mg/2ml。
溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)[保甲/乙] 为胆碱酯酶抑制药,起效温和、平稳,作用时间2~8h,逐渐减效等特点,故一般给药时间为6~8h,对延髓支配的肌肉无力效果较好。重症可酌情加量。病情控制后可维持过夜。对某些病例可与溴斯的明合用,一般白天和晚上用溴吡斯的明,而早晨用溴新斯的明。用于重症肌无力,手术后功能性肠胀气及尿潴留等。[用法用量]重症肌无力者口服,每次60mg,每日3次;皮下注射或肌内注射, 1~5mg/d,或根据病情酌定。[制剂规格] 片剂:60mg;缓释片: 180mg。注射剂:5mg/1ml,10mg/2ml。
莫达非尼(Modafinil) 可有效增进警觉性,显著降低日间睡眠发作次数和睡眠周期等,故用于发作性睡病和嗜睡症等。口服后2~4h达血浆峰浓度,消除半衰期(t 1/2β)11~15h。[用法用量]
口服,每次50~100mg,每日1次,睡前1~5h服,每4~5天增加50mg,最大剂量每日200~400mg。也可在清晨一次或分两次于清晨及中午服用。通常剂量不超过600mg/d。[不良反应]可见头痛、头晕、发热、咽痛、乏力、紧张感、兴奋感、攻击行为、口干、恶心、腹泻、消化不良、失眠、食欲缺乏等。[禁忌证] 心肝肾功能不全者、哺乳期妇女、儿童和孕妇。[注意事项] 高血压、不稳定型心绞痛、心肌梗死、精神病患者均慎用。慎与抗惊厥药合用。[制剂规格] 片剂:100mg,200mg,300mg。
氢溴酸加兰他敏注射液[保乙] 用于成人重症肌无力,肌内或皮下注射,每次2.5~10mg,儿童按体重0.05~0.1mg/kg。[制剂规格] 口崩片:5mg;分散片:2.5mg;注射剂:1mg,2.5mg, 5mg。
依酚氯铵[保乙] 用于重症肌无力的诊断。[用法用量] 成人肌内注射10mg,或先注射2mg,如15~30min无效,再注射8mg。重症肌无力病此时应出现肌力改善。约维持5s。婴儿肌内注射0.5~1mg,或静脉滴注0.5mg;体重34kg以下儿童,肌内注射4mg,或先静脉滴注1mg,如30~45min无效,再重复静脉滴注1mg,直到总量达5mg;体重34kg以上儿童,肌内注射5mg,或先静脉滴注2mg,若30~45min无效,再重复静脉滴注1mg,直到总量10mg。[禁忌证] 支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗阻及心脏病患者禁用。[制剂规格] 注射剂:10mg,20mg。
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