【病原体】
念珠菌属于隐球酵母科念珠菌属,是侵犯人类的主要病原菌,以白色念珠菌、热带念珠菌最为常见,致病力也最强。其他少见者尚有克柔念珠菌、近平滑念珠菌、伪热念珠菌、高里念珠菌等。目前在念珠菌病中,白色念珠菌的比例减少,而非白色念珠菌有增加,这种变化在免疫功能低下者的念珠菌感染中尤其明显。除光滑念珠菌外,大多可以形成假菌丝,故又称假丝酵母菌。依照细胞壁甘露聚糖蛋白的主要抗原成分将念珠菌分为血清A、B两型。
【发病机制】
念珠菌为双相真菌,有芽生酵母(假菌丝-芽伸长不分隔)和菌丝,入侵组织后转化为菌丝相后致病力增强,表现为对宿主上皮黏附和入侵。细胞壁含有甘露聚糖、β-葡聚糖/几丁质;β-葡聚糖/蛋白纤维素等,三者是念珠菌吸附和抗吞噬的毒力基础。念珠菌尚有补体受体,可结合中性粒细胞使之失去吞噬力。
念珠菌致病性决定于以下几点。
(1)黏附:黏附于宿主上皮的能力是其在宿主中形成集落和入侵的第一步,也是致病力的标志。细胞壁的甘露聚糖等是黏附的基础。念珠菌体内的转换系统,使孢子转化为菌丝,可促进黏附。
(2)入侵:是念珠菌致病的第二步,菌丝可直接插入上皮细胞膜,待细菌继续生长出芽后再进一步侵入细胞质,是细菌产生耐药性和使感染持续或再感染的基础。
(3)激发炎症:念珠菌入侵后,激发机体的细胞、体液反应以及活化补体系统,使机体释放一系列炎症因子。
(4)念珠菌的产物抑制机体正常的免疫反应,如菌丝抑制中性粒细胞的趋化、吸附和吞噬作用。念珠菌还抑制T细胞对念珠菌抗原的特异免疫反应,而B细胞功能继发紊乱从而同时产生了多种自身抗体,如抗卵巢、抗内分泌器官等自身抗体,使机体出现某些内分泌系统功能紊乱及自身过敏症状,甘露聚糖抗原尚可降低巨噬细胞分泌炎症因子,减少抗真菌作用。
(5)念珠菌毒素、蛋白酶是促进菌黏附、入侵、炎症坏死和血管通透性增强的重要物质,其他分泌物如磷酸酯酶、卵磷酸酯酶等均可加速组织的损伤。
念珠菌为人类的正常菌群之一,可在胃肠道、阴道和口腔黏膜中寄居,人体免疫力下降是念珠菌病发生的主要原因,如皮肤黏膜屏障破坏、长期使用广谱抗生素、使用免疫抑制药、原发性免疫缺陷病和获得性免疫缺陷病、早产儿、新生儿、营养不良及慢性消耗性疾病。
【病理改变】
呼吸道黏膜念珠菌感染:病变表面呈天鹅绒样,由坏死组织、纤维素和大量菌丝等构成荚膜,如再向深层侵犯,可见坏死和溃疡病变。
肺部念珠菌病:念珠菌大量繁殖并侵入肺组织,对细胞产生毒性和炎症反应。急性期表现为化脓性炎症,可呈多发性脓肿,有时肉眼观察与粟粒性结核难于区别,HE染色在脓细胞间散布有浅色酵母样菌体,PAS染色可见薄壁的卵圆形的孢子,有假菌丝。慢性期为肉芽肿性炎症,主要是含有真菌孢子和菌丝的多核巨细胞和上皮样细胞所形成的结节。严重病例的急性播散性病变可无细胞反应,表现为出血性凝固性坏死,常有多发性灰白色微小脓肿形成,其境界清晰,中心有干酪样坏死。在病灶中及周围可见酵母样孢子和典型念珠菌菌丝。
【临床表现】
1.临床表现 通常根据病变部位和病情发展,分为支气管炎型和肺炎型。
(1)支气管炎型:病变主要累及支气管及其周围组织,而未侵犯肺实质,症状较轻,主要表现咳嗽、咳痰。
(2)肺炎型:感染多来自口腔或支气管蔓延至肺泡,引起肺实质急性、亚急性或慢性炎症性病变。按感染途径分为:①原发(吸入)性念珠菌肺炎,指发生并局限于肺部的侵袭性念珠菌感染;②继发性念珠菌肺炎,指念珠菌血源性播散引起的肺部病变。临床症状取决于发病过程、宿主状态和肺炎的范围等,多呈急性肺炎或伴有脓毒症表现,有发热、咳嗽、咳痰,痰可呈黏稠胶胨样,由念珠菌菌丝和细胞碎片组成,有时带血,可伴有喘息。体征往往很少。部分患者口咽部可见鹅口疮或散在白膜,重症患者出现口唇发绀、气促,肺部闻及干、湿性啰音。
2.影像学表现 支气管炎型影像学显示肺纹理增多,增粗且模糊,可伴有肺门淋巴结肿大。
肺炎型影像学显示两肺中下野弥漫性斑点、小片状、大片状阴影,病变易于融合而成广泛实变,常累及2个以上肺叶,一般不侵犯肺尖,多伴有小结节病变或实变周围有结节病变,偶尔有空洞或胸腔积液。有些病变向周围发展而另一些病灶有消散现象。可伴有肺门淋巴结肿大。如为血行播散,肺内呈小结节或大小不等的融合结节或浸润,有些病例类似粟粒性肺结核。少数表现为肺间质病变。慢性病例由于肉芽肿形成,病灶可呈肿块样或呈大结节表现。
3.实验室检查 外周血白细胞计数升高,中性粒细胞占优势,红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)升高。
4.病原菌检查
(1)直接镜检:合格痰液或支气管肺泡灌洗液以氢氧化钾或生理盐水制片,高倍镜下可见卵圆形的出芽孢子和菌丝,有大量菌丝存在提示念珠菌为致病状态,对诊断有重大意义。如在痰液中只见酵母相,应进一步做培养鉴定。在支气管-肺泡灌洗液中有酵母样真菌时,应除外隐球菌病和组织胞浆菌病。
(2)染色镜检:将上述标本同时革兰染色,念珠菌菌丝和孢子均染成蓝色,但着色不均。过碘酸雪夫染色念珠菌菌丝和孢子均染成红色。
(3)培养:血、痰液等标本进行真菌培养,可发现念珠菌。
(4)血清学检查:测定念珠菌抗原及代谢产物确定是否有念珠菌感染。念珠菌抗原有细胞壁成分甘露聚糖、细胞质抗原成分烯醇酶等,代谢产物如D-阿拉伯糖。
血清1,3-β-D葡聚糖测定(G试验):1,3-β-D葡聚糖是真菌细胞壁的重要组成成分之一,占真菌胞壁成分的50%以上,由D葡聚糖聚合而成,以β-1,3糖苷键连接的葡萄糖残基骨架作为主链,分支状β-1,6糖苷键连接的葡萄糖残基作为侧链。除肺接合菌外,所有真菌胞壁上都含1,3-β-D-葡聚糖,以酵母样真菌含量最高,而其他微生物、动物及人的细胞成分和细胞外液都不含这种成分。1,3-β-D-葡聚糖在真菌感染中的作用,可能与内毒素在革兰阴性杆菌感染中的作用类似,可刺激机体产生免疫反应,并被迅速清除。当真菌进入血液或深部组织后,经吞噬细胞的吞噬、消化等处理,1,3-β-D-葡聚糖可从真菌细胞壁释放出来,从而使血液及其他体液(如尿液、脑脊液、腹水、胸腔积液等)中的含量增高。当真菌含量减少时,机体免疫系统将其迅速清除,而在浅部真菌感染时则无类似现象。因此血浆1,3-β-D-葡聚糖升高成为侵袭性真菌感染的一个重要标志。用于检测血浆1,3-β-D-葡聚糖水平的试验称为G试验。G试验阳性提示侵袭性真菌感染,一般可在临床症状出现数日后表达阳性。该法操作简便,2h可出结果,有假阳性反应,造成假阳性的原因为:输注白蛋白或球蛋白,血液透析,使用多糖类药物,标本接触纱布或细菌污染,外科手术后早期。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 肺组织活检发现念珠菌菌丝,可以确诊。因念珠菌是上呼吸道常见的正常定植菌,1次培养阳性,必须慎重判断。合格痰液2次或以上培养为同一菌种,结合患儿高危因素、临床和影像学表现及治疗反应,可作为临床诊断。若G实验同时阳性或镜检见到多量假菌丝和孢子,更支持临床诊断。若G实验阳性,痰液培养阴性,除外假阳性后,结合高危因素、临床和影像学表现以及治疗反应,可作为临床诊断。
2.鉴别诊断
(1)细菌性肺炎:侵袭性肺念珠菌病临床表现、外周血白细胞计数、中性粒细胞升高以及CRP升高,与细菌性肺炎类似,常误诊为细菌性肺炎。但侵袭性肺念珠菌病影像学表现除实变外,多合并结节病变,确诊依赖于痰液、支气管肺泡灌洗液或血液真菌检查。
(2)肺结核:一些侵袭性肺念珠菌病患儿病程迁延,加之抗生素治疗无效,易误诊为肺结核,尤其是影像学表现有肺门、支气管旁淋巴结肿大或双肺有类似粟粒性阴影者。鉴别诊断要点:肺结核患儿可有密切结核病接触史,PPD试验大多阳性;抗结核治疗有效;痰液、支气管肺泡灌洗液检查可发现结核分枝杆菌。
【治疗】
1.支气管念珠菌病 氟康唑:口服,重者静脉滴注,疗程持续至症状和体征、影像学表现消失或合格痰液标本真菌培养连续2次阴性。若鉴定为耐氟康唑的非白色念珠菌感染,可选用伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素B、棘白霉素。
2.肺念珠菌病 单纯肺念珠菌病,病情较轻可首选氟康唑,疗程视患儿免疫功能而定,至少维持至症状和体征、影像学表现消失。如病原菌为克柔念珠菌或其他耐药菌株感染,或患儿病情重,发生血行播散者,则可改为伊曲康唑或伏立康唑、棘白霉素、两性霉素B。
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