流感病毒肺炎

自20世纪以来,人类发生过几次世界性流感病毒感染大流行,1918-1920年的西班牙流感造成了全世界约有4000万人死亡,1957-1958年的亚洲流感及1968-1969年的中国香港流感,每次流感的流行与流感病毒的变异有关。最近在墨西哥流行的A(H1N1)流感亚型,又一次提示人们对流感的警惕和防治重要性的认识。人群对流感病毒普遍易感,在儿童尤其是小于2岁的婴幼儿,因此在流感流行时,流感肺炎的发生概率较高。

【病原学及流行病学】

流感病毒属于正黏液病毒科,是一种单链RNA病毒。病毒囊膜上覆盖着由血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)和M2蛋白构成的突起。根据病毒颗粒中核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)的不同特性,将流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)3型。A型常以流行的形式出现,对禽类和人类危害最大,可造成世界大流行;B型通常在局部暴发;C型主要侵犯婴幼儿。A型流感病毒根据其表面抗原H和N的不同来划分亚型,现已知的H亚型有15个,N亚型有9个。

流行通常在冬、春季发生,我国流行的型别主要有H1N1、H3N2及乙型流感病毒。流感肺炎的合并率因病毒类型或年龄不同而各异,与B型相比,通常A型流感病毒合并肺炎者较多。

流感患者是主要的传染源,传染途径主要为呼吸道飞沫传染。潜伏期一般为1~4d,平均为2d。在病毒潜伏期末即有传染性,病初2~3d传染性最强。

【免疫及病理】

流感病毒主要侵袭呼吸道上皮细胞,病毒通过与上皮细胞表面的含唾液酸的糖蛋白相结合而进入宿主细胞,引起细胞坏死、水肿及炎性细胞浸润。肺部病变以间质性肺炎为主要表现,表现为肺间质细胞浸润,肺泡水肿,黏膜分泌异常,严重者有广泛出血性、坏死性支气管炎及肺炎。

宿主清除病毒的免疫反应主要依靠病毒特异性CD8+细胞、病毒特异性抗体及干扰素等免疫因子。在病毒感染后5~7d,病毒特异性CD8+细胞就会聚集在肺和呼吸道上皮细胞中,清除受感染的细胞并产生抗病毒细胞因子,如IFN-γ、肿瘤坏死因子等。抗流感病毒的特异性抗体在感染后1周左右出现,10~14d达到高峰,1~2个月开始下降,抗体主要存在于血液中,少量在鼻分泌物中。

【临床表现】

流感肺炎患儿最常见的症状为发热、咳嗽、流涕,47%的患儿无呼吸困难,肺部听诊有呼吸音降低或有啰音等肺炎的症状和体征。

有学者统计相关资料显示,所有流感病毒肺炎患儿均有咳嗽,病初痰不多,不易咳出,为白色黏痰,有些患儿伴有流涕。绝大多数患儿均出现发热,在发病后48h高热持续不退,少数患者经过中等度发热2~3d后体温才逐渐上升。婴幼儿尤其是2岁以下患儿呼吸道症状显著,喘息严重,重症患儿出现呼吸衰竭及心力衰竭。有一部分患儿热退后仍反复喘息。肺部体征如叩浊音、细小湿啰音均于起病后逐渐发生。可有肺不张、肺气肿,胸腔可见积液,多为黄色微浑液。

合并细菌感染或继发细菌感染非常常见,病原菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌最为重要。学龄儿童易合并支原体感染。

【并发症】

中耳炎和胃肠道症状比较多见,个别严重者并发肠出血。还有鼻窦炎、喉炎、败血症,比较少见而严重的并发症为中枢神经系统受累,如脑炎、无菌性脑膜炎、横断性脊髓炎、吉兰-巴雷综合征。此外还可并发心肌炎、心包炎以及瑞氏综合征。

【辅助检查】

影像学:胸部X线检查可有如下表现。①多为点片影或大片影,呈支气管肺炎或大叶性肺炎表现。斑片影多分布于双肺内带及右下肺。②少数表现为肺间质病变如线网状、磨玻璃样间质性阴影。

血常规显示90%的患儿白细胞计数正常或轻度升高,但重症患儿或病情进展的患儿可以出现白细胞降低,表现为中性粒细胞明显减少。少数患儿出现轻至中度贫血,血小板一般正常。

CRP正常或轻度升高,合并细菌感染的患儿CRP可明显升高。

尿常规可见轻度蛋白尿或隐血。部分肝功及心肌酶可升高。

【诊断】

由流感病毒引起的呼吸道症状和体征没有特异性,因此与其他呼吸道病原引起的疾病很难鉴别。确诊需病毒学检查,检测方法主要分为3类:病毒分离、检测病毒蛋白及其抗体、检测病毒核酸。临床标本可为鼻咽分泌物、咽拭子或血。病毒分离方法是诊断病毒感染的“金标准”。目前临床多采用单克隆抗体间接免疫荧光法进行病毒快速诊断。

在流感流行季节,表现高热、咳嗽等症状,影像学检查有肺炎样浸润征象,且从患儿鼻咽部吸出物中检测到甲型或乙型流感病毒抗原可确诊流感病毒肺炎。

【治疗】

儿童患病后病毒载量比成人要高,在病毒大量复制时,应该积极给予抗病毒药物,提倡早期、足量、足疗程应用,对症联合治疗。目前临床多用利巴韦林(三氮唑核苷、病毒唑),临床证明早期用药、滴鼻或雾化吸入效果更好。金刚烷胺和金刚乙胺预防和治疗甲型流感有效,对乙型无效,应在发病24h内(最迟48h内)开始用药才有效,连用5d,1岁内儿童不用。

神经氨酸酶抑制药是研究治疗流感药物的热点。流感病毒的神经氨酸酶(NA)对甲、乙型流感病毒的复制有重要作用。它能帮助新合成的病毒颗粒与感染细胞脱离,并促使其通过黏液在呼吸道中扩散。它还能通过改变血凝素(HA)的糖基部分增强菌株的毒力。对神经氨酸酶的抑制将限制流感病毒的聚集和扩散。

扎那米韦是第一个批准上市的NA抑制药,商品名为Relen-za,用于甲、乙型流感的预防和治疗。一系列的实验室和临床研究表明,该药不但能有效地抑制流感病毒的复制和传播,迅速缓解感冒症状,还具有很好的预防作用,毒性反应小。口服吸收差,组织渗透性低,因此,只能局部给药,途径为鼻腔滴液或口腔吸入。儿童用量为每次吸入10mg,用于治疗时每天2次,间隔12h给予,连用5d,用于预防时每天1次。常见的不良反应包括头痛、恶心、呕吐、腹泻、眩晕、喉部及鼻部不适等,发生率为1%~3%。需要注意的是,某些哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者在患流感时应慎用本药,扎那米韦可使上述患者的呼吸功能恶化。严重支气管肺病或需通气治疗的患者的耐受性尚有待证实,若出现支气管痉挛或肺功能下降则应停药。

奥塞他米伟是第2种防治流感的NA抑制药。不同的是,奥塞他米伟的抗病毒活性比扎那米韦高,口服后生物利用度好,药物在整个呼吸道有极好的分布。研究表明,奥塞他米伟可以抑制病毒扩散、降低病毒滴度、明显缓解流感症状、缩短病程并能降低炎性细胞因子的水平。常见不良反应有头痛、恶心,未见严重不良反应,未见与其他药物之间的相互作用。

上述两种药物均为甲、乙型流感病毒神经氨酸酶的可逆性竞争抑制药,对耐金刚烷胺和金刚乙胺的甲型流感病毒亦有效,对丙型流感病毒效果较差。对其他呼吸道病毒无抑制作用。

目前金刚烷胺和金刚乙胺的耐药问题日益严重,研究发现耐药株均表现为M2蛋白的31位丝氨基酸被置换为天冬酰胺的形式。美国检测出H3N2型流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺的耐药率已高达91%,因此建议在2006年流感流行季节不要应用金刚烷胺和金刚乙胺作为治疗和预防药物,应该使用神经氨酸酶抑制药防治流感。但近几年在应用达菲治疗过程中也发现越来越多的耐药毒株,尤其是在儿童,耐药率约为4%,成年人则为0.4%~1%。达菲的耐药机制是由于神经氨酸酶活性中心的氨基酸发生了突变。

对症支持治疗包括应用解热、镇咳化痰等缓解症状的药物。解热镇痛药建议应用对乙酰氨基酚(扑热息痛)而慎用阿司匹林。严重刺激性咳嗽可用右美沙芬或可待因,但2岁以下儿童不宜应用。肺部病变进展迅速、出现呼吸衰竭时,应早期进行呼吸支持以提高生存率。合并细菌感染时合理应用抗生素。激素类药物的效果尚未肯定。α-干扰素是否常规使用尚需进行对照研究。

【预防】

流感疫苗是预防流感及其严重并发症的最有效方法,流感疫苗主要包括灭活疫苗、减毒活疫苗、基因疫苗和生物佐剂。

多年来临床上主要应用的是用鸡胚生产的三联灭活疫苗,主要包括3种成分:H1N1、H3N2和乙型流感病毒。多年的临床应用表明,灭活疫苗的免疫效果是肯定的,有研究显示对H3N2、H1N1的保护率分别为77%和91%。在婴幼儿,能降低30%的中耳炎的发生率。灭活疫苗可应用于6个月以上儿童,6个月至9岁的儿童若以前未接种过流感疫苗,需要接种2次疫苗,间隔1个月以上,最好在流感高发季节前应用。若以前接种过疫苗,则只需在流感高发季节前接种1次即可。

减毒活疫苗效果优于灭活疫苗,可在上呼吸道复制,能诱导黏膜免疫、体液免疫及细胞免疫反应,有更持久的保护作用,对表面抗原发生漂变的流行株病毒有一定的保护作用。可应用于5岁以上的儿童,一般接种疫苗后2周内不要应用抗病毒药物,若已应用抗病毒药物,需在停止用药48h后再接种疫苗。

流感疫苗应每年接种,不仅是儿童,看护人员也应接种疫苗才能减少儿童的发病率。疫苗不良反应包括接种局部反应及全身反应。接种部位可有皮疹、红肿等,一般无需特殊处理。全身反应一般发生在疫苗接种后6~12h,主要是发热,一般持续1~ 2d。对疫苗的任何成分过敏(如对鸡蛋过敏)的儿童及正在患热性疾病的儿童不宜接种流感疫苗。