巨细胞病毒肺炎

巨细胞病毒(CMV)感染在我国广泛流行,且多在婴幼儿时期发生。CMV一旦侵入人体,将长期或终身存在于体内,在绝大多数免疫正常个体,常呈无症状感染;但在免疫抑制个体,胎儿和幼小婴儿可出现明显症状。CMV感染的靶器官与宿主年龄密切相关,中枢神经系统损害和各种先天畸形仅见于先天性宫内感染的胎儿,婴幼儿以肝炎、肺炎多见,而较大儿童多无症状。CMV是最常见的机会性感染性病毒,对免疫功能不全患者如移植患者可以导致严重的后果。

【病原学及流行病学】

根据感染的时间可分为以下几种。

1.先天性感染 指由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14d内(含14d)证实有CMV感染,是宫内感染所致。

2.围生期感染 指由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14d内没有CMV感染,而于生后第3~12周证实有CMV感染,是婴儿于出生过程或吮吸母乳感染。

3.出生后感染或获得性感染 指在出生12周后才发现CMV感染。

根据临床征象分为以下两种。

1.症状性感染 指出现与CMV感染相关的症状、体征并排除其他病因,如CMV损害宿主2个或2个以上器官或系统时称全身性感染,多见于先天性感染,过去所称的巨细胞病毒病(CID)多属此类;如CMV损害主要集中于宿主的某一器官或系统,如肝或肺时,则称CMV性肝炎或CMV性肺炎。

2.无症状性感染 可有2种情况:①患儿症状、体征全无;②患儿无症状,却有受损器官的体征和症状或实验室检查异常,后者又称亚临床型感染。

【病理改变】

肺部病变广泛,与其他间质性肺炎相似,巨细胞病毒肺炎的特点是终末气道肺泡壁及肺泡腔可见许多巨细胞,其中含核内包涵体和胞质内包涵体,这些包涵体亦可见于唾液腺、肾、胃肠道、肝、脑等器官。此外,肺间质和肺泡内均有单核细胞浸润及富含蛋白质的液体。

【临床表现】

婴儿CMV肺炎全年发病,已经被认为是4个月以下婴儿肺炎的病原之一。无论是先天性或后天性巨细胞病毒感染,肺炎常被其他全身严重症状所掩盖,如新生儿巨细胞肺炎可表现为持续性呼吸窘迫,但同时常有肝脾大、黄疸、紫癜和中枢神经系统损害,出生后数月发病者,肺炎亦可合并肝脾大;有时还可并发卡氏肺孢子虫肺炎。肺部症状多与其他非细菌性肺炎相似,有咳嗽、呼吸困难、发绀及三凹征等,听诊多无异常,与肺部X线检查改变不相平行。

免疫抑制患者的CMV肺炎:CMV肺炎的临床症状为亚急性和非特异性的,症状持续1~4周,发生肺泡出血时症状可持续1~3个月,部分患者可在1周内急速进展到呼吸衰竭,临床表现为干咳、呼吸增快和发热,少数患者肺部可听到干或湿啰音,在不同的报道中90%~100%病例出现发热,76%~100%呼吸困难, 60%~90%咳嗽,胸痛少见。坏死性支气管炎可出现喘鸣,肺和心-肺联合移植时CMV肺炎多见。

【影像学检查】

CMV肺炎的X线征象缺乏特异性,最常见的是双侧间质浸润性病变、磨玻璃样改变,结节样改变和网状改变,结节直径2~ 3.5mm,肺实质改变见于少数X线患者,常在双侧,原发性CMV感染者急性病毒血症时可见粟粒样改变。有学者报道CMV肺炎伴有胸腔积液者占10%,个别患者X线胸片正常,但活检证实CMV肺炎。有学者对少数X线胸片正常患者进行胸部CT检查,证实为弥散性间质性肺炎。Kim等用高分辨率CT研究11例免疫抑制伴CMV肺炎患者发现,磨玻璃样改变11例、不规则线样影10例、实变7例、多发小结节或团块6例、支气管扩张或壁增厚5例。

【诊断】

由于CMV肺炎的临床表现和X线征象缺乏特异性,CMV肺炎的诊断首先应具备易感史、临床表现和X线征象,结合病原学和下呼吸道细胞学、组织学检查,并除外其他病原体引起的感染而确定,肺外CMV疾病的表现支持诊断。

CMV感染的实验室诊断依据有以下几点。

1.病毒学检查

(1)从受检的血、尿、唾液或组织等任何一种中分离出CMV。

(2)从受检的组织细胞中见到典型的巨细胞病毒(注意除外其他病毒感染)。

(3)用特异的单克隆抗体从受检的组织或细胞中检测到CM抗原,包括IEA、EA或pp65等;从外周血白细胞中查得CMV抗原,又称CMV抗原血症;以上3项中有任何一项阳性时,不仅可以诊断CMV感染,并能诊断为产毒性感染。

(4)用分子杂交或PCR法从受检材料中检出CMV m RNA,表明产毒性感染;检出CMV DNA特异片段,只能表明CMV感染,不能区分为产毒性或潜伏性感染。

2.血清学检测

(1)抗CMV IgG:①阳性结果表明CMV感染,6个月内婴儿需除外胎传抗体;②从阴性转为阳性表明原发性感染;③双份血清抗体滴度呈≥4倍增高,可以表明产毒性感染;④在严重免疫缺陷者,可出现假阴性。

(2)抗CMV Ig M:①阳性结果表明近期感染,如同时抗CMV IgG阴性,则表明为原发性感染;②新生儿和幼小婴儿产生Ig M的能力较弱,可出现假阴性;③受患儿体内高水平的IgG和类风湿因子等干扰,试验结果可出现假阳性。

【治疗】

1.抗病毒治疗 阿昔洛韦(ACV)为核苷类似物,在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变为三磷酸型而活化,竞争性抑制病毒DNA多聚酶。更昔洛韦(GCV)是阿昔洛韦的衍生物,是脱氧核糖核苷的开环类似物,体外试验中证实其抗CMV作用是阿昔洛韦的10倍,对CMV间质性肺炎有效。GCV为儿童严重CMV感染的一线用药,儿科静脉用药尚缺少大样本报道,多参照成人的治疗方案:①诱导治疗,通常采用5mg/kg,每12小时1次(以恒定速度静滴1h以上),持续2~3周;②维持治疗,剂量5mg/ kg,每天1次,连续5~7d,若维持治疗期间疾病进展,可考虑再次诱导治疗,有肾损害的患者应减量,主要的不良反应有粒细胞和血小板减少。用药期间,应监测血常规,若血小板和粒细胞下降≤25×109/L和0.5×109/L,或减少至用药前水平的50%则应停药。

2.免疫治疗 CMV-Ig是目前较常用的治疗CMV间质性肺炎的免疫球蛋白,目前多主张联合用药治疗CMV间质性肺炎。更昔洛韦联合CMV-Ig或静脉免疫球蛋白的治疗方法,与以前比较提高了存活率。CMV-Ig和静脉免疫球蛋白似乎具有类似的效果,联合治疗的存活率为30%~70%。联合治疗的理论是:肺损伤不仅来源于病毒的直接损害,而且来自T细胞对肺上皮细胞中病毒抗原的反应,免疫球蛋白的作用是封闭宿主T细胞对感染细胞上CMV抗原的识别。

3.预防性治疗 有两种预防CMV肺炎的治疗方法:①移植后患者出现CMV活动的证据,但无临床表现,给予更昔洛韦治疗,称为预先治疗;②对具有感染CMV危险因素的患者给予更昔洛韦治疗,即预防治疗,预防性治疗时间一般为2~4个月。