特发性间质性肺炎是一组原因不明的间质性疾病,主要病变为弥散性的肺泡炎,最终可导致肺的纤维化,临床主要表现为进行性的呼吸困难、干咳,肺内可闻及Velcro啰音,常有杵状指(趾),胸部X线检查示双肺弥漫性的网点状阴影,肺功能为限制性的通气功能障碍。曾称为弥散性间质性肺炎、弥散性肺间质纤维化、特发性肺纤维化和隐源性致纤维化性肺泡炎(CFA)。在欧洲,称为隐源性致纤维化性肺泡炎,但通常还包括结缔组织疾病导致的肺纤维化,不含结缔组织疾病导致的肺纤维化则称为孤立性CFA。特发性间质性肺炎过去均称为特发性肺纤维化(IPF),但随着人们认识的提高,发现特发性肺纤维化仅指普通间质性肺炎,不包括其他分型,因此,病理学家建议用特发性间质性肺炎作为称谓更为贴切。
【病因】
病因不明,可能与病毒和细菌感染、吸入的粉尘或气体、药物过敏、自身免疫性疾病有关。但均未得到证实。近年认为系自身免疫性疾病,可能与遗传因素有关,因有些病例有明显的家族史。
【发病机制】
特发性间质性肺炎的病理基础为肺泡壁的慢性炎症。肺损伤起因于肺组织对未知的创伤和刺激因素的一种炎症反应。首先肺泡上皮的损伤,随后大量的血浆蛋白成分的渗出,通过纤维化的方式愈合。最后导致了肺组织的重建,即完全被纤维组织取代。
在肺纤维化的发病过程中,肺泡上皮的损伤为启动因素。损伤发生后,肺可出现炎症、组织成型和组织重塑,为正常的修复过程。如果损伤严重且慢性化,则组织炎症和成型的时间延长,导致肺纤维化和肺功能的丧失。单核巨噬细胞在疾病的发生中起重要作用,可分泌中性粒细胞趋化因子,趋化中性粒细胞至肺泡壁,并释放细胞因子破坏细胞壁,引起肺泡炎的形成。目前研究认为肿瘤坏死因子、白细胞介素-1在启动炎症的反应过程中起重要作用。单核巨噬细胞还能分泌血小板源性生长因子,而后者可刺激成纤维细胞增生和胶原产生。
【病理及分型】
1972年Liebow基于特定的组织病理所见,将间质性肺炎分为5种不同的类型:①普通型间质性肺炎(UIP);②脱屑性间质性肺炎(DIP);③闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(BIP);④淋巴细胞样间质性肺炎(LIP);⑤巨细胞间质性肺炎(GIP)。
随着开胸肺活检和电视胸腔镜手术肺活检的开展,1998年Katzenstein提出病理学的新分类。新的分类方法将间质性肺炎分为4类:①普通型间质性肺炎(UIP);②脱屑性间质性肺炎(DIP);③急性间质性肺炎(AIP);④非特异性间质性肺炎(NSIP)。
因为淋巴细胞间质性肺炎多与反应性或肿瘤性的淋巴细胞增殖性疾病有关。因此将其剔除。闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(BIP)或BOOP因为原因不明,一部分与感染、结缔组织疾病、移植相关,并且对激素治疗反应好、预后好,因此不包括在内。
2002年ATS/ERS新的病理分型将IIP分为7型,包括了LIP和BOOP,并且提出了所有的最后诊断由病理医师和呼吸医师、放射科医师共同完成,即临床-影像-病理诊断(CRP诊断)。
【临床表现】
间质性肺炎往往起病不易被发现,自有症状到明确诊断往往需数月到数年。临床表现主要为呼吸困难、呼吸快及咳嗽。呼吸快很常见,尤其是婴儿,可表现为三凹征、喂养困难。而年长儿主要表现为不能耐受运动。咳嗽多为干咳,也是常见的症状,有时可以是小儿间质性肺疾病的唯一表现。其他症状包括咯血、喘息,年长儿可诉胸痛。还有全身的表现如生长发育停止、食欲缺乏、乏力、体重减少。感染者可有发热、咳嗽、咳痰的表现。急性间质性肺炎起病可快,很快出现呼吸衰竭。
深吸气时肺底部和肩胛区部可闻细小清脆的捻发音,又称Velcro啰音。很快出现杵状指(趾)。合并肺动脉高压的病例可有右心肥厚的表现如第二心音亢进和分裂。
【实验室检查】
1.血气分析 示低氧血症。
2.肺功能 呈限制性通气功能障碍,部分患者为混合性通气功能障碍。
3.KL-6 KL-6的功能为成纤维细胞的趋化因子,KL-6的增高反映间质纤维化的存在。KL-6是具有较高敏感性和特异性的反映成人间质性肺疾病的指标,并能反应疾病的严重性。
4.支气管肺泡灌洗液 特发性间质性肺炎时,支气管肺泡灌洗液(BALF)的细胞分析可帮助判断预后。淋巴细胞高可能对糖皮质激素反应好,中性粒细胞、嗜酸性粒细胞高可能对细胞毒性药比激素效果好。支气管肺泡灌洗液的肺泡巨噬细胞的数目也与预后有关。如前所述,<63%的患者预示高病死率。
5.肺活检 多采用开胸或经胸腔镜肺活检,有足够的标本有利于诊断。肺活检不仅可排除其他间质性肺疾病,还可对特发性间质性肺炎进行病理分型。
【影像学检查】
1.胸部X线片 主要为弥漫性网点状的阴影,或磨玻璃样影。
2.肺高分辨CT(HRCT)或薄层CT CT可发现诊断ILD的一些特征性的表现,可决定病变的范围。高分辨CT(HRCT)可显示肺的次小叶水平。主要表现为磨玻璃样影、网状影、实变影。可显示肺间隔的增厚。晚期可出现蜂窝肺,主要见于UIP。含气腔的实变影主要见于BOOP和AIP,很少见于其他间质性肺炎。结节影主要见于BOOP,很少见于其他间质性肺炎。不同类型的间质性肺炎其影像学的表现不同。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 间质性肺炎的临床无特异的表现,主要靠呼吸困难、呼吸快、运动不耐受引起重视,影像学的检查提供诊断线索。可结合病原学检查排除感染因素,如HIV、CMV、EBV的感染。可结合血清学的检查排除结缔组织病、血管炎、免疫缺陷病。确诊主要靠肺活检。
辅助检查(非侵入性)红细胞沉降率、细菌培养、病毒抗体检查等病原检查、自身抗体、24h食管p H监测,以排除其他原因引起的弥漫性肺疾病。
侵入性的检查如纤维支气管镜的肺泡灌洗液的获取、肺组织病理检查。侵入性检查可分为非外科性(如BALF、TBLB、经皮肺活检)和外科性的肺活检(如VATS和开胸肺活检)。
肺活检为确诊的依据,肺活检可提供病理分型。根据病变的部位、分布范围,选取活检的方法。最后得到病理诊断。根据2002年的ATS/ERS的要求,所有的病例诊断由病理医师和呼吸医师、放射科医师共同完成,其临床-影像-病理诊断(CRP诊断)。
2.鉴别诊断
(1)继发性的间质性肺疾病:病毒感染如CMV、EBV、腺病毒感染均可导致间质性肺炎,但病毒感染均有感染的症状和体征,如发热、肝脾淋巴结的肿大,以及血清病毒学的证据。结缔组织疾病也可导致间质性肺炎的表现,但多根据其全身表现如多个脏器受累、关节的症状,以及自身抗体和ANCA阳性可协助鉴别诊断。
(2)组织细胞增生症:可有咳嗽、呼吸困难、肺部湿性啰音的表现,影像学肺内有弥漫的结节影和囊泡影。但同时多有发热、肝脾大及皮疹。多根据皮肤活检见大量的朗汉斯巨细胞确诊。
(3)闭塞性细支气管炎:为小儿时期较常见的小气道阻塞性疾病。多有急性肺损伤的病史如严重的肺炎、重症的渗出性多形红斑等,之后持续咳嗽、喘息为主要表现,肺内可闻及喘鸣音。肺高分辨CT可见马赛克灌注、过度通气、支气管扩张等表现。肺功能为阻塞性的通气功能障碍。
【治疗】
无特异治疗。
1.常用肾上腺糖皮质激素 在早期病例疗效较好,晚期病例则疗效较差。一般泼尼松开始每日用1~2mg/kg,症状缓解后可逐渐减量,小量维持,可治疗1~2年。如疗效不佳,可加用免疫抑制药。也有应用甲泼尼龙每日10~30mg/kg,连用3d,每月1次,连用3次。
2.其他免疫抑制药 对激素治疗效果不好的病例,可考虑选用免疫抑制药如羟氯喹/硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺等。
羟氯喹10mg/(kg·d)口服,硫酸盐羟氯喹不要超过400mg/d。
硫唑嘌呤按2~3mg/(kg·d)给药,起始量1mg/(kg·d),每周增加0.5mg,直至2.5mg/(kg·d)出现治疗反应,成人最大量150mg。
环磷酰胺5~10mg/kg,静脉注射,每2~3周1次;不超过成人用量范围每次500~1800mg。
3.N-乙酰半胱氨酸(NAC) IPF的上皮损伤可能是氧自由基介导,因此,推测抗氧化剂可能有效。研究发现NAC可延缓特发性肺纤维化患者的肺功能下降的速度。
其他还有干扰素、细胞因子抑制药治疗特发性肺纤维化取得满意的报道。
其他对症及支持疗法,可适当给氧治疗。有呼吸道感染时,可给予抗生素。
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