什么是胞内分枝杆菌播散性感染

由于HIV主要侵犯T淋巴细胞中的CD4细胞并在其内复制,导致CD4细胞破坏,严重削弱了小儿的免疫功能,导致患儿易受细菌、病毒、真菌、寄生虫的感染。并发症出现的早晚及严重程度与HIV感染的量、营养状况、小儿自身体质及是否及时诊治有关。在HIV感染的整个过程中,都可能发生肺部感染。肺部感染是儿童HIV/AIDS常见并导致死亡的主要原因。肺部感染的发生与病原体的致病性和机体免疫功能状态有关。HIV感染早期,呼吸道症状与正常人群中常见的疾病一样,如发生急性支气管炎、急性鼻窦炎、上呼吸道感染和细菌性肺炎等。在病程晚期,肺是机会性感染最常累及的脏器。所谓机会性感染是指当人体的免疫功能下降时,原本已经寄生在人体中的一些非致病菌可以造成的疾病,或者是对致病菌的易感性增加所造成的机会性感染,而这种感染对于一个具有正常免疫功能的人来说,是不会造成疾病状态的。但在AIDS患儿可发生PCP、结核病、肺曲霉菌病、荚膜组织胞浆菌性肺炎、非结核性分枝杆菌病、细菌性肺炎、粗球孢子菌病、鸟型分枝杆菌、奴卡菌感染和巨细胞病毒性肺炎(CMV)、弓形虫性感染、新型隐球菌感染等。并可有多种病原菌重叠感染。如细菌和病毒或CMV与PCP并发。

1.卡氏肺孢子菌肺炎(PCP) PCP为最常见的机会性感染,也是AIDS患儿的主要死因之一,见于50%AIDS儿童。可发生于任何年龄。在婴儿期,感染通常是隐匿性的,临床可表现为咳嗽、低热,并有呼吸急促,在1~4周逐渐加重,可在几日内发生死亡。啰音可很少或没有。年长的儿童起病急骤,出现持续高热、气短和呼吸困难,口唇、甲床发绀等低氧血症表现,肺部听不到啰音,通常凶险的临床症状与缺少肺部表现形成强烈的对比,常因呼吸衰竭而死亡。其X线胸片表现很不典型,早期表现为双侧对称性的肺门周围及基底部浸润,呈淡薄的斑片及模糊的网条、小结节阴影。2~5d病灶迅速扩大增深,融合成弥漫性肺泡性实变或大面积磨玻璃状暗影。病变呈中心性分布,肺尖与肋膈角常不受累,似肺水肿。继而大块实变波及全肺,肺组织一片增白不含气。支气管充气征随病变加重而增多。PCP一般不引起纵隔、肺门区淋巴结肿大,罕见胸膜受累。文献报道56%患者都有一些不典型表现,如呈大叶或节段性实变,较早期肺尖部受侵、结节状病灶、弥漫性网结影或粟粒灶、单侧病变较突出,肺脓肿。放疗区肺组织不被侵犯等。对治疗反应差和需气管切开的婴儿常出现气道阻塞,并有气胸和纵隔积气,伴肺组织部分塌陷。婴儿HRCT扫描显示弥漫性、节段性、磨玻璃样改变伴支气管壁的增厚,通常没有胸腔积液,肺门淋巴结可肿大。存活者可形成肺大疱和囊肿。非典型的表现包括局灶性肺实质损害和肺结节也有报道。患儿血氧饱和度和氧分压下降,血清乳酸脱氢酶升高,血清卡氏肺孢子虫PC抗原滴度升高。痰或肺泡灌洗液和肺组织活检可发现PC滋养体。其病理改变在光学显微镜下肺呈广泛实变,支气管及肺泡腔内见大量蛋白性渗出液,呈嗜酸性泡沫状,其中可找到卡氏肺孢子虫(PC)。肺泡壁上皮增生,间质水肿纤维化,有较多的单核细胞、浆细胞浸润,其中浆细胞内含有Russell小体。Gomori乌洛托品银染可显示坏死灶内PC的囊壁呈黑色,PAS染色显示泡沫状渗出物呈粉红色,囊壁呈紫红色。PCP是AIDS儿童预后最差的一种疾病。正确地应用复方甲氧苄氨、类固醇,以及支持疗法,这种疾病是可以预防的。

2.肺真菌感染 AIDS患儿常见的真菌感染包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌和球孢子菌感染等。

(1)肺念珠菌病:AIDS患儿由于细胞免疫功能低下,可出现较严重的白色念珠菌病。除侵袭皮肤、口咽、消化道和阴道黏膜外,还可引起血源播散,导致心、肺、中枢神经系统等系统性损害。多见于那些有中央静脉留置管或进行强化抗生素治疗的患者。感染通常是叠加在已有疾病的基础上。主要由白色念珠菌引起,常同时并发口腔念珠菌病。念珠菌于肺内引起急性炎症病灶,肺泡内渗出单核细胞、淋巴细胞及中性粒细胞,并见菌丝。急性播散性病变常致多发微小脓肿,中心干酪样坏死,病灶中及周围有酵母菌孢子及菌丝。临床有发热、气促、咳嗽、吐出膜状物,听诊肺部可闻干、湿性啰音,严重者可有全身中毒症状。约50%X线胸片正常。X线胸片可分为以下3型。①支气管炎型:两肺中下野纹理增多。多不发热。②肺炎型:痰中可含胶冻样物。病变主要分布于中下肺野,下肺野尤多,肺尖一般不受累。呈弥漫性斑点、片絮状阴影,也可呈单发大片状阴影。一些病灶于短期内吸收后,其他部位出现新病灶。少数可并发渗出性胸膜炎。③播散型:临床表现中毒症状重而肺部体征不多。X线胸片可表现粟粒状阴影、弥漫性结节状阴影或多发性小脓肿。肺CT显示主要为肺结节,少数呈磨玻璃样改变。确诊念珠菌感染须从病变处采取标本或活组织进行检查,在显微镜下检查标本中的菌丝、假菌丝和芽生酵母。血培养阳性可确诊为播散性念珠菌感染。

(2)肺曲霉菌病:曲霉菌病是AIDS患儿常见的真菌感染,常发生于AIDS的晚期。分为4个亚型:侵袭性曲霉菌病、坏死性气管支气管炎、阻塞性支气管曲霉菌病和慢性实质空洞性曲霉菌病。引起肺内炎症、坏死,多发性小脓肿或肉芽肿,病灶内可见菌丝。侵犯血管时,肺血管腔内,常能发现菌丝,引起坏死性血管炎和血栓。侵袭型是机会性感染,全身症状重,以出血性肺梗死为特征。临床表现为高热、寒战、剧烈咳嗽、脓血样痰伴气促、胸痛等。肺部听诊可有湿性啰音。X线检查呈多种表现,特征表现为肺实质内结节及周围因局灶性梗死造成的晕轮征和各种各样的空洞,有时伴自发性气胸,但很少累及气管和支气管。可见两肺呈弥漫性棉花团状或边缘较清楚的斑点状播散性病灶。病灶有时位于双侧肺野,以中下肺野较密集,也可单侧多发灶,呈支气管肺炎样分布。病灶增大融合成大片阴影时,呈节段或肺叶性实变。不论播散性病灶还是支气管肺炎分布,均可发生坏死形成结节状脓肿,以后呈环状影内含球形坏死物和菌丝具特征性。少数伴胸腔积液,累及纵隔。外周血白细胞增高,ESR增快。确诊曲霉菌感染须从病变组织或血培养中分离到病原菌。

(3)肺隐球菌病:隐球菌广泛存在于鸟粪中。在AIDS患者,最常见的感染部位为脑膜,造成亚急性脑膜炎。其他的肺外感染可有皮肤、骨骼、泌尿系统及淋巴结、肝、脾等。隐球菌肺内感染也较常见,经常与脑膜炎同时存在。有多种不同病理表现,由新型隐球菌分泌的黏液荚膜物质通过肺泡间隙蔓延、充血、水肿及白细胞反应少。慢性病例呈肉芽肿性炎症,有巨噬细胞淋巴细胞浸润,中心干酪样坏死轻,周围有结缔组织增生。也可以多形核细胞浸润为主,并形成脓肿,偶尔微生物局限于肺泡毛细血管,伴相邻的间质浸润,代表血源性播散。临床症状轻,少数表现为轻咳、吐黏痰或血丝痰、胸痛、低热。X线胸片表现反映不同的病理类型,多数表现为境界清楚的结节或肿块状阴影,大小2~8cm,通常单发,多发病灶常局限于一个肺叶,以下肺叶多见,位于肺周边部贴近胸膜。该型病变有自发吸收可能。也有表现为境界不甚清楚的肺实变,呈节段或非节段性分布,空洞少见。广泛播散性病灶,则呈现为1~2mm大小的粟粒或多发弥漫而境界不清的斑片阴影。肺门纵隔淋巴结肿大、胸腔积液和钙化均较少见。广泛播散多见于免疫功能不全儿童,极少自愈。AIDS患儿主要表现为间质病变,无肉芽肿形成,暴发性播散可导致ARDS。本病病灶的多形性,缺乏特异性,诊断需结合临床,确诊有赖于病原菌证实。

(4)荚膜组织胞浆菌性肺炎:荚膜组织胞浆菌病在流行区也是常见的机会性感染性疾病。艾滋病患者通常表现为播散性感染,可有发热、体重减轻等。50%的患者有肺部感染,表现为无力、盗汗及咯血,类似肺结核症状。X线胸片表现为肺部散在浸润,可呈间质性炎症、弥漫性或粟粒样结节影,肺门淋巴结肿大。其病理学改变为淋巴细胞和组织细胞浸润所形成的结节。血液或组织液培养可见到卵圆形荚膜组织胞浆菌。

(5)肺球孢子菌病:播散型球孢子菌病主要见于艾滋病患者中的某些人群,在流行区发病率约为10%。粗球孢子菌易经血液和(或)淋巴液播散至肺与肺门淋巴结外,并可从肺部经血液途径传播到肺外组织,病程呈慢性或亚急性经过,常为致死性。临床表现发热,体重下降,咳嗽。X线检查可出现典型的结节,表现为弥漫性结节浸润、单个或多发薄壁空洞。活组织标本可见灶性肉芽肿干酪样坏死组织,其中有微粒球体。Shiff过碘酸染色可见微粒体内有许多内孢子。从肺泡灌洗液或其他体液中也可分离出球孢子菌。

3.分枝杆菌感染 引起分枝杆菌感染的细菌有结核分枝杆菌(MTB)、鸟型分枝杆菌(MAC)、胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、海鱼分枝杆菌,以及新近发现的嗜血分枝杆菌。其中MTB和MAC均是AIDS重要的机会性感染,是间接造成AIDS死亡的重要病因。在HIV感染早期即可能出现MTB的感染。在缺乏有效抗病毒治疗和药物预防的HIV阳性患者中,MAC发病率高达18%~43%。在许多发展中国家,结核被认为是HIV-1血清阳性者最常见的机会性感染之一。在20世纪80年代结核病曾被一度有效控制,但HIV感染流行所导致的结核病复燃已成为全球性问题。

与HIV相关的结核病究竟是原发、再激活,还是继发外源性感染目前还不清楚。但不管感染来源如何,同时感染HIV及结核菌对于发生结核病有一种加速作用。当分枝杆菌进入人体后,被巨噬细胞所吞噬,但不能被消灭,反而在细胞内繁殖。含有分枝杆菌的巨噬细胞可将T细胞致敏,后者可激活巨噬细胞,使其具有杀灭细菌的功能。AIDS患者由于T细胞数量减少、功能紊乱,使巨噬细胞的杀灭功能减低。这不仅可使人体原本已稳定的陈旧性结核病灶复发,也可新感染分枝杆菌。据统计HIV感染者感染分枝杆菌后,发生结核的可能性较HIV阴性者高30倍。患有AIDS的结核病例比正常人群结核病例高500倍,其病死率高30倍。结核病常为许多AIDS患者的首发症状。其临床特点主要有:肺外结核较多;淋巴系统常发生结核病变;全身播散性结核的发生率高;X线胸片结核灶影像不典型,以下肺野居多,干酪和空洞少;由于免疫功能受损导致迟发型过敏,结核菌素皮试常阴性;及时合理的诊治可不影响患者的生存期。

HIV感染儿童的肺结核多是原发性感染,由于其细胞免疫功能损害,疾病的进展和扩散是常见的,除肺结核外,还常引起淋巴血行播散,发生肺外结核,肺门淋巴结肿大,肝大、结核性脑膜炎和骨髓炎等。患有结核的HIV感染儿童的典型表现为长期发热和咳嗽、胸痛等呼吸道症状。原发性肺结核表现为肺部的原发灶,多位于上叶的下部或下叶的上部,同时伴引流淋巴管炎及肺门淋巴结核。肺部病变进展可形成空洞,这在非免疫受损儿童中是罕见的。鸟型结核分枝杆菌感染见于7%~7.5%的AIDS儿童,大多为全身播散性感染表现。

痰分枝杆菌检测是诊断肺结核的主要方法之一,还应同时进行胃液、支气管肺泡灌洗液、血、尿、便及骨髓标本的分枝杆菌检查,方法包括抗酸染色、分枝杆菌培养及PCR或DNA探针检测等。组织病理学改变为干酪样坏死性肉芽肿,周边有朗汉斯多核巨细胞、组织细胞及淋巴细胞,肉芽肿的中心为干酪样坏死,如做抗酸染色可见少数结核分枝杆菌。MAC的病理特点为大量的巨噬细胞,没有肉芽肿形成,在巨噬细胞中可见到少量的抗酸杆菌。

4.病毒感染 在艾滋病患者中,最常见的病毒感染为巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒的感染。这3种病毒同属于疱疹病毒株,为双链的DNA病毒。

(1)巨细胞病毒性肺炎:近45%的有症状的HIV感染儿童会发生巨细胞病毒性肺炎。而年龄<18个月未确定感染状况者,感染率是10%。CMV很少单独引起肺炎,常在LIP或PCP的基础上重叠发生。可隐匿起病或以急性呼吸衰竭起病。单独致病者会出现发热、不适、疲劳、肌痛、心动过速和干咳。患婴可出现肝脾大、淋巴结肿大。影像学所见无特异性,隐匿起病者显示网织结节型,而急性起病者显示粟粒型。支气管镜肺泡灌洗液中找到CMV的诊断意义还不确定,结合特征性临床表现,在排除了其他病原体感染的基础上才可以诊断CMV的原发感染,开胸活检或经支气管镜肺活检有助于明确诊断。

(2)水痘病毒感染:在HIV-1感染后仍有完整免疫功能的儿童,感染水痘病毒后表现为水痘通常所见的发病过程。而有免疫抑制的儿童则有患水痘性肺炎、脑炎、胰腺炎和肝炎的危险。细菌或真菌的重叠感染所致的继发性骨髓炎、细菌/真菌性肺炎是常见的。HIV-1感染儿童有50%会患慢性水痘感染,15%死亡, 35%完全康复。水痘的诊断通常是临床诊断。持续性和(或)进展性水痘在这些免疫缺陷宿主的发生是在初次接触后第8个月至第3年。X线胸片显示弥漫性结节样致密影并常融合成局灶性实变区。后者通常是并发急性细菌性肺炎的一个征象。

(3)麻疹:可发生于未接种或预防接种失效或免疫系统衰竭的HIV-1儿童。该病临床表现可与免疫功能健全的儿童相似或表现为无典型麻疹出现的重症巨细胞病毒性肺炎。X线胸片所见无特异性。诊断依靠特异性的Ig M和IgG麻疹血清学结果或发现病毒。

(4)腺病毒和呼吸道合胞病毒能引起严重的肺疾病,尤其在婴幼儿。疾病急性发作伴发热和呼吸急促常提示有肺炎。

5.其他肺部感染 “普通”细菌感染的发生约占HIV-1感染儿童的1%。病情常较正常人群严重且易于反复。患儿可表现为菌血症、肺炎、皮肤软组织感染、牙周炎、鼻窦炎、胃肠炎等。引起细菌性肺炎最常见的病原包括:肺炎链球菌和嗜血流感杆菌。也可有金黄色葡萄球菌和沙门菌感染。假单胞菌和肠球菌、产气杆菌、沙雷菌、摩根变形杆菌、布兰汉姆杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌与HIV-1感染儿童下呼吸道炎症有关。临床表现为急性发热、咳嗽、胸痛,X线胸片及肺CT出现炎症性改变。病情发展缓慢,常规抗生素治疗有效。确诊需经痰涂片染色找到细菌、痰培养或血培养分离病原体等。

X线胸片所见无特异性。HRCT显示边缘模糊的亚段性肺实变。治疗常不能使实变完全消散,从而遗留下亚临床的感染。当患者临床状况加重时,病变常在原处发生。虽然微生物常不只一种,但病原体主要为有荚膜的细菌。