雌激素替代治疗与乳腺癌发病风险的关系

（二）雌激素替代治疗与乳腺癌发病风险的关系

雌激素替代治疗可缓解绝经后更年期的症状，预防动脉硬化、心血管疾病和骨质疏松症，显著改善妇女绝经后的生活质量。乳腺是性激素的主要靶器官之一，内源性和外源性的性激素均可对其产生影响，并可能在乳腺癌的发生发展过程中起到一定的作用。雌激素替代治疗与乳腺癌的关系成为目前研究的热点。

研究表明，雌激素的循环水平与乳腺癌呈正相关。乳腺癌发病的危险因素包括月经初潮小于12岁、未孕、未产、第一次分娩在30岁以后、绝经年龄在55岁以后的妇女，这些因素说明，乳腺癌的发生与雌激素有关。女性绝经后，脂肪组织成为雌激素的主要来源，绝经后肥胖的妇女，雌激素水平高，乳腺癌发病率高。此外，选择性雌激素受体调节剂（如枸橼酸他莫昔芬片）和芳香化酶抑制剂均广泛用于乳腺癌治疗，由此可见雌激素在乳腺癌的病因中扮演了关键性角色。

雌激素参与了正常乳腺导管上皮细胞的增殖、发育及其周围间质的增殖。绝经后乳腺导管上皮萎缩、间质细胞减少，但通过补充雌激素有再度增殖的倾向。关于雌激素致癌作用，目前有几种假说：①通过受体介导的激素效应来刺激细胞增殖。②雌激素的直接效应是通过细胞色素P450介导的代谢效应和非整倍体效应来增加突变概率。③雌激素通过影响脂质过氧化和氧化还原起到间质效应，对乳腺组织癌变过程产生影响。

关于雌激素替代治疗安全性的争论从30年前就已经开始，各自结论不一。近年的妇女健康启动计划（Women’s Heddth Initiative，WHI）报告，绝经后的妇女应用激素替代治疗，在5年内可显著增加乳腺癌的发病危险。雌激素、孕激素的联合治疗较单独使用雌激素治疗的相对风险更大，但这一结果也值得商榷。百万妇女研究（MWS）对近100万绝经后妇女乳腺钼靶检查和2.5年随访的研究认为，联合雌激素、孕激素替代治疗的妇女发生乳腺癌的相对风险（Rel-ative Risk，RR）为2.0，单独用雌激素的相对风险为1.5。该结果与WHI一致。但一些学者认为，该研究随访的时间太短，仅包括了愿意接受钼靶检查的妇女，不包括所有妇女。另外，激素替代治疗使乳腺密度增加，钼靶检查的结果判定难度加大，带来更多误差。

WHI和MWS的研究结果在美国引起了轩然大波，激素替代治疗使用率2001～2004年下降了38%，同时发现50～69岁妇女中ER（+）乳腺癌发病率下降了14.7%，而对ER（-）乳腺癌影响不大。2001～2003年澳大利亚激素替代治疗的使用率下降了40%，乳腺癌的发病率下降了6.7%，其他国家也出现了同样的情况。由于激素替代治疗研究结果的不确定性和激素潜在的危险性，需要进行一系列前瞻性的随机实验。帮助围绝经期妇女选择合适的治疗方案，尚有很多问题需要解决。围绝经期妇女在使用雌激素、孕激素替代治疗时，必须要清楚这种治疗与乳腺癌的风险有关，是否治疗必须由患者自己决定。对于绝经过早的妇女应予以什么治疗，目前尚无这方面详细的风险评估。