糖尿病治疗中药物的应用事项

病例1 GLP-1联合基础胰岛素的应用

基本情况:梁×宝,男性,65岁,反复口干多饮9年,加重1周。入院随机血糖23.5 mmol/L;糖化血红蛋白9.2%;C肽(nmol/L):0 min 0.366,30 min 0.474,120 min 0.604;身高: 180 cm;体重: 90 kg; BMI:27.77。

诊断:2型糖尿病。

治疗方案:对患者自2006年起给予诺和灵30R联合格华止控制血糖,但患者平时服药不规则,且经常无故停用胰岛素。目前给予诺和灵30R早20 U晚12 U皮下注射,联合格华止0.5 g 1天3次口服。

药师点评:针对胰岛功能分泌缺陷的糖尿病发病机制,胰岛素是控制血糖的常用手段。但患者对两次预混胰岛素注射依从性欠佳,血糖控制不达标,体重超重。注射大剂量胰岛素对控制体重不理想。

方案调整:GLP-1受体激动剂是较为新型的药物,针对糖尿病多重发病机制,多靶点治疗。其中有血糖依赖性的促胰岛素分泌作用;通过抑制食欲及延缓胃的排空来减轻体重。对于超重和肥胖的糖尿病患者,GLP-1受体激动剂可作为合适的选择,故选用利拉鲁肽,0.6毫克/天起始皮下注射。但此例患者自身胰岛功能水平较低,考虑单用GLP-1受体激动剂难以让血糖达标。因此在早上一次利拉鲁肽的基础上加用甘精胰岛素每晚一次。通过基础胰岛素控制空腹血糖,日间用利拉鲁肽控制餐后血糖,减少低血糖的发生,使血糖平稳达标。同时胰岛素总量减少一半,利拉鲁肽又有控制体重的疗效,使体重下降,相得益彰。

病例2 基础胰岛素治疗“黎明现象”

基本情况:谢×香,女性,67岁,反复口干多饮20年,下肢灼热感1年。空腹血糖10~ 14 mmol/L;餐后2 h血糖11~ 14 mmol/L;糖化血红蛋白9.1%;C肽(nmol/L):0 min 0.508,120 min 0.862。通过72小时动态血糖监测提示“黎明现象”。身高: 160 cm;体重: 67.5 kg;BMI: 26.37。

诊断:2型糖尿病;糖尿病周围神经病变。

治疗方案:患者目前给予诺和灵30R早30 U晚16 U皮下注射,联合格华止0.5 g 1天3次口服。

药师点评:预混胰岛素剂量较大,联合二甲双胍的基础上,仍存在“黎明现象”。若加大晚餐前胰岛素量,有发生夜间低血糖风险。

方案调整:甘精胰岛素是长效的胰岛素类似物,注射皮下后能在皮下脂肪内形成一个微沉淀,该微沉淀可延缓机体对药物的吸收,以致血液中不会产生明显的吸收高峰,有效控制血糖,维持血糖的稳定,降低了夜间低血糖发生的概率。有Meta分析提示甘精胰岛素在降低FPG水平、低血糖发生率及控制体重方面优于预混胰岛素。故此例患者的治疗方案调整为每晚注射一次甘精胰岛素联合1天3次瑞格列奈、二甲双胍。“黎明现象”得到改善,日间血糖也较为平稳。

病例3 注意对血糖波动的重视

基本情况:梁×萍,女,66岁,经常有餐前、睡前低血糖。查糖化血红蛋白8.5%;空腹血糖6.99 mmol/L;餐后2 h血糖3.71 mmol/L;C肽(nmol/L):0 min 0.333,120 min 0.401。动态血糖监测:平均血糖7. 78 mmol/L,血糖最高值为15.873 mmol/L,最低值为3.394 mmol/L。身高:155 cm;体重:56 kg; BMI:23.31。

诊断:2型糖尿病。

治疗方案:患者给予诺和灵30R早14 U晚6 U皮下注射,联合卡博

平50 mg 1天3次口服。

药师点评:患者自身胰岛分泌功能较差,需依赖外源性胰岛素的治疗。α—糖苷酶抑制剂可以延迟饮食中碳水化合物的吸收,从而控制餐后高血糖。预混胰岛素由短效和中效胰岛素按一定比例混合而成,1天2次注射可以控制整体的血糖。患者自身血糖调节功能较差,用预混胰岛素后一直血糖波动较大。血糖波动与血管氧化应激及损伤密切相关。

方案调整:停预混胰岛素,给予甘精胰岛素和二甲双胍缓释片,即改为口服药联合基础胰岛素的方案。甘精胰岛素为长效胰岛素类似物,作用平稳,可以在有效控制空腹血糖的同时减小发生夜间低血糖的概率。二甲双胍能增加肌肉对葡萄糖的摄取、抑制肝糖的输出。加之α—糖苷酶抑制剂控制餐后血糖的作用。非胰岛素促泌剂联合基础胰岛素有效降糖的同时减少血糖波动。

病例4 预混胰岛素联合二甲双胍的应用

基本情况:翁×玉,女性,59岁,口干多年,加重一周。空腹血糖9~ 10 mmol/L;餐后2 h血糖11~ 17 mmol/L;糖化血红蛋白10. 1%;C 肽(nmol/L):0 min 0.336,30 min 0.330,120 min 0.443;身高: 162厘米;体重:62.5 kg;BMI:23.81。

诊断:2型糖尿病。

治疗方案:患者10年前发现血糖升高,先后服消渴丸、格列齐特等治疗。3年前因血糖控制不佳改为胰岛素治疗。目前诺和灵30R早28 U晚18 U皮下注射,联合卡博平50 mg 1天3次口服。

药师点评:预混胰岛素总量较大,联合α—糖苷酶抑制剂应用后血糖控制仍不佳。患者存在较为严重的胰岛素抵抗。目前处于高血糖状态,在胰岛素强化治疗后,需制订合适的降糖方案。方案调整:糖尿病的病理机制主要为胰岛素的分泌缺陷及胰岛素抵抗。胰岛素是目前降血糖作用最有效的药物,二甲双胍联合胰岛素在某种程度上是最佳的组合,二甲双胍可改善胰岛素抵抗,而外源性胰岛素可以补充糖尿病患者胰岛β细胞分泌胰岛素的不足,解决2型糖尿病患者两个最基本的缺陷。二甲双胍对胰岛β细胞没有直接作用,并不直接影响胰岛素分泌,只是通过影响血糖的变化对胰岛素分泌起间接作用。胰岛素联合二甲双胍可以明显改善糖尿病患者的血糖波动,减少低血糖的发生,减少胰岛素用量,减少体重增加。此例患者调整方案为诺和灵30R早22U晚18U皮下注射,联合二甲双胍0.5 g 1天3次口服,血糖控制良好。

病例5 睡前服用二甲双胍的作用

基本情况:周×梅,女性,71岁,发现血糖升高12年,下肢乏力1个月。空腹血糖9 mmol/L左右;餐后2 h血糖9~ 11 mmol/L;糖化血红蛋白8.5%;C肽(nmol/L):0 min 0.748,120 min 1.560;身高:1. 64 m;体重: 63 kg;BMI:23.42。颈动脉及下肢动脉粥样斑块形成。

诊断:2型糖尿病。

治疗方案:12年前体检发现血糖升高,曾服用文迪雅、格列吡嗪控释片治疗。服用格列吡嗪控释片后因低血糖频发而停用。目前服用卡博平50 mg,1天3次。

药师点评:患者自身胰岛分泌功能尚可,服用促胰岛素分泌剂后出现低血糖。目前仅用α—糖苷酶抑制剂,α—糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收来控制餐后血糖。患者血糖未达标,尤以空腹血糖偏高为主。需主要针对空腹血糖调整药物。

方案调整:二甲双胍作为传统经典的降糖药物,是临床应用最广泛的降糖药物之一,是2型糖尿病治疗的基石,是国内外指南推荐的一线首选用药,还具有心血管方面的保护作用。无论患者超重与否,除非有肾损害的证据或风险,否则均应从开始就使用二甲双胍治疗,且 联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。二甲双胍的作用机理:①通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖;②通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用,降低餐后血糖;③减少小肠内葡萄糖吸收;④通过抑制线粒体复合物Ⅰ和线粒体氧化磷酸化,减少ATP合成,激活AMPK,促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化,减少脂肪合成,从而减轻胰岛素抵抗;⑤改善胰岛素敏感性,提高胰岛β细胞对血糖的应答;⑥升高GLP-1水平;⑦二甲双胍通过抑制肝糖原分解,降低肝糖原异生,增强胰岛素与外周组织胰岛素受体的亲和力,促进葡萄糖的摄取和利用,改善组织对胰岛素的敏感性。因此鉴于二甲双胍的药理作用及指南的推荐,此例患者睡前加服一粒二甲双胍,使空腹血糖达标,整体血糖下降。

病例6 预混胰岛素类似物的应用

基本情况:顾×发,男性,75岁。反复口干多饮20年,加重2周。空腹血糖8.1 mmol/L;餐后2 h血糖14.88 mmol/L;糖化血红蛋白8. 1%;C 肽(nmol/L):0 min 0.985,120 min 1.22;血肌酐135μmol/L。动态血糖监测:平均血糖9.2 mmol/L,血糖最高值为15.6 mmol/L,最低值为6.3 mmol/L,以餐后血糖升高为主。身高:170 cm;体重:72 kg;BMI: 24.91。

诊断:2型糖尿病;冠心PCI术后;慢性肾功能不全CKD 3期。

治疗方案:诺和灵30R早26 U晚16 U皮下注射,联合拜唐苹50 mg 1天3次口服。

药师点评:鉴于亚裔2型糖尿病患者胰岛素分泌功能缺陷为主的临床特点,随着病程进展,胰岛素治疗可成为控制血糖的选择。在餐后高血糖患者中实施的治疗策略应降低餐后血糖,在重视饮食的基础上及时接受α—糖苷酶抑制剂等药物干预。此例患者在应用预混胰岛素联合α—糖苷酶抑制剂的情况下,餐后血糖仍控制欠佳。且患者存在肾功能不全,二甲双胍的应用受到限制。方案调整:预混胰岛素类似物作为速效成分与中效成分按比例混合的预混胰岛素类似物剂型,是一种双相释放胰岛素制剂,与传统人胰岛素比较能更好地模拟生理状态下的胰岛素分泌,弥补糖尿病患者胰岛素分泌缺陷,同时控制基础血糖。对以餐后高血糖为主的、血糖异常的糖尿病患者而言具有良好疗效,可提高患者Hb A1c的控制达标比例,同时减少低血糖发生风险,较基础—餐时强化方案更方便灵活,从而提高患者的治疗依从性。因此,此例患者的降糖方案调整为:优泌乐25R早26 U晚14 U皮下注射,联合拜唐苹50 mg 1天3次口服。餐后血糖较前下降,整体血糖趋于平稳。

病例7 从胰岛素到口服降糖药

基本情况:王×凉,男性,61岁,口干多饮1年,下肢麻木1个月。糖化血红蛋白5.6%;空腹血糖7.02 mmol/L;餐后2 h血糖10.19 mmol/L;胰岛素(pg/mL): 0 min 149.3,120 min 313;C肽(nmol/L): 0 min 0. 584,120 min 1.13;尿蛋白+++;尿MA/CR 2 653.46 mg/g;肌电图:周围神经病变;身高:161 cm;体重:58 kg;BMI:22.38。

诊断:2型糖尿病;糖尿病周围神经病变;糖尿病肾病Ⅳ期。

治疗方案:1年前起用诺和锐30早18 U晚12 U餐前皮下注射。半年后因血糖控制可以,自行改予诺和锐30 18 U晚餐前5分钟皮下注射。平素不常监测血糖,偶测夜间饥饿感。

药师点评:2013年版《中国2型糖尿病防治指南》提出如口服药物联合治疗血糖仍不达标,则需加用短效或预混胰岛素治疗。但一天中仅晚餐前注射预混胰岛素类似物并非常规用药方法。采用正确的方法注射胰岛素与胰岛素类型、剂量的选择同样对良好的血糖控制具有重要的作用,但患者在注射胰岛素的过程中仍存在许多不足。

方案调整:鉴于此例患者自身胰岛分泌功能尚存,小剂量胰岛素治疗后糖化血红蛋白达标,但因注射方法及剂量不合理,存在夜间低血糖可能,因此考虑停用胰岛素,改为口服降糖药治疗。磺脲类口服降糖药是临床应用较为悠久的促胰岛素分泌剂。格列齐特缓释片以格列齐特为主药,加入羟丙甲纤维素聚体亲水基质,进入胃肠液后可扩张成凝胶状,活性成分逐步释放,释放方式与人体胰岛素分泌模式相吻合,与血糖波动水平一致。每天服用1次具有更理想的依从性。α—糖苷酶抑制剂,延长了肠腔内的碳水化合物的吸收,从而起到药物性分餐作用。能够有效控制餐后高血糖,同时又避免了下一餐前低血糖的发生。格列齐特缓释片30 mg,1天1次口服联合阿卡波糖片50 mg,1天3次口服,起到更好的平稳降糖的作用。

病例8 针对餐后高血糖的治疗

基本情况:丁×亮,男性,67岁,口干多饮10年,手足麻木半年。糖化血红蛋白7.9%;空腹血糖6.84 mmol/L,餐后2 h血糖14. 13 mmol/L; C肽(nmol/L): 0 min 0.658,30 min 0.907,120 min 1.55;胰岛素(pg/m L):0 min 35.46,30 min 103,120 min 112.7;身高:1.71 m;体重: 70 kg;BMI:23.94。

诊断:2型糖尿病;糖尿病周围神经病变。

治疗方案:亚莫利2 mg,1天1次口服;格华止0.5 g,1天3次口服。药师点评:目前长效磺脲类药物联合二甲双胍治疗,血糖未达标,且以餐后高血糖为主。在Hb A1c不小于6.5%的非胰岛素治疗的2型糖尿病患者中,对餐后血糖的影响约为1%,应在餐后高血糖患者中实施治疗策略以降低餐后血糖。格列美脲属于第三代磺酰脲类降糖药,具有促进胰岛素分泌,抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取,改善胰岛素敏感性的作用,主要降低基础血糖水平。故需对此例患者餐后高血糖进行药物调整。

方案调整:停亚莫利,改予瑞格列奈0.5 mg,1天3次口服。瑞格列奈与其他口服促胰岛素分泌降糖药有所不同,它通过与不同受体结合以关闭β细胞膜中ATP依赖性钾通道,抑制钾离子从β细胞外流,细胞膜去极化,钙通道开放,钙离子内流,促进胰岛素分泌。其作用快于磺脲类,最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌以抑制餐后高血糖。二甲双胍通过抑制肝糖的输出来控制空腹血糖。因此二甲双胍和格列奈类两者,一个降低基础血糖水平,另一个降低餐后血糖水平,联合应用治疗2型糖尿病,可以有效降低患者空腹及餐后血糖。

病例9 肥胖2型糖尿病患者的药物治疗

基本情况:王×,男性,39岁,发现血糖升高6年,控制不佳9个月。饮食肥甘厚腻,否认胰腺炎史。入院查:糖化血红蛋白8.2%;空腹血糖11.27 mmol/L;餐后2 h血糖13.03 mmol/L;胰岛素(pmol/ L): 0 min 192.40,120 min 521.30;C肽(nmol/L): 0 min 1.280, 120 min 2.61。糖尿病自身抗体阴性。上腹部CT提示胰腺未见异常。身高:182 cm;体重:98 kg;BMI:29.58。

诊断:2型糖尿病。

治疗方案:半年前因糖尿病酮症酸,于当地医院RRRN强化治疗,出院后给予诺和灵30R早20 U晚16 U,后胰岛素逐渐加量为早32 U

晚20 U,自诉血糖控制不佳,空腹血糖约10~ 15 mmol/L。近一周患者自行停用胰岛素,仅服二甲双胍0.5 g 1天3次口服治疗,空腹血糖10~ 14 mmol/L。

药师点评:该肥胖2型糖尿病患者,平素饮食不控制。观其用药史,存在自身胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗、抑制食欲、控制体重的药物对其更为合适。若长期用大剂量的胰岛素治疗只会适得其反。

方案调整:在二甲双胍的基础上加艾塞那肽5μg 1天2次皮下注射。艾塞那肽(exenatide)是GLP-1类似物,通过激动GLP-1受体发挥类似GLP-1的作用:①进食时葡萄糖依赖的胰岛素的分泌抑制餐后胰高血糖素的分泌从而降低血糖;②通过激活下丘脑核团使患者产生饱腹感,抑制食欲、减缓胃的排空,从而使体重下降;③抑制胰岛β细胞凋亡、促进其增殖和再生,改善β细胞功能。艾塞那肽联合二甲双胍治疗超重或肥胖T2DM患者,可有效控制血糖,降低体重,改善β细胞功能和减轻胰岛素抵抗,且低血糖反应发生率低,是一种安全有效的理想治疗方案。

病例10 注重早期胰岛素功能的保护

基本情况:赵×亮,男性,42岁,发现血糖升高近2个月,乏力1周。入院查:糖化血红蛋白7.5%;空腹血糖5.18 mmol/L,餐后2 h血糖6.78 mmol/L;C肽(nmol/L): 0 min 0.899,120 min 2.07;胰岛素(pg/m L):0 min 85.24,120 min 355.1;身高:182 cm;体重:90 kg; BMI:27.17。

诊断:2型糖尿病。

治疗方案:2个月前糖尿病酮症起病,经胰岛素强化后,目前给予优泌乐25R笔芯早14 U晚12 U餐前皮下注射、联合伏格列波糖0.2 mg 1 天3次口服。

药师点评:初发2型糖尿病患者胰岛功能是正常人的50%,若能够及时予以外源性胰岛素补充治疗不仅可有效调节血糖水平,还可以

降低葡萄糖毒性,增强胰岛β细胞功能,促进血糖稳定。同时,早期胰岛素治疗可起到逆转或保护患者仅存的胰岛β细胞功能,继而稳定血糖。此例患者经早期胰岛素强化治疗后,高糖毒性已解除,胰岛功能已得到恢复,血糖控制良好。可考虑停用胰岛素,选择从保护胰岛素功能,控制体重的角度选择用药。

方案调整:停胰岛素和伏格列波糖,改为西格列汀100 mg 1天1粒、二甲双胍0.5 g 1天3次口服。西格列汀是高选择性DPP-4抑制剂,通过抑制DPP-4的作用,增加肠促胰岛素的作用时间及血浆浓度,促进β细胞增殖和分化,从而保护β细胞和抗凋亡,最终达到降低血糖的目的。同时DPP-4抑制剂具有延缓胃排空作用,通过抑制食欲和胃排空,产生饱腹感,从而减轻体重。二甲双胍除了作用于肝脏,还被证明可以增加GLP-1的浓度。当口服二甲双胍患者加用西格列汀后会增加GLP-1血浆浓度,从而使得西格列汀和二甲双胍成为最佳降糖搭档。二甲双胍联合西格列汀,在作用机制上相互补充、相互增强,在控制血糖方面远远大于每种药物单独使用的效果,能够更好地控制体重,不增加低血糖事件发生的概率。