癌基因突变

按现代分子医学的观点，任何肿瘤的发生、发展和机体的基因背景和癌基因突变是分不开的。在细胞癌变的过程中，可发现某个或某些基因的调控异常，导致正常细胞生理功能发生恶性变化。细胞的原癌基因在正常情况下呈低水平表达，参与调节和维持正常细胞的生命功能，但当受到各种致癌因素激活后，被激活的癌基因大量表达并产生特异性转化蛋白，最终导致细胞的恶性扩增。除了癌基因的激活外，肿瘤的发生机制还包括抑癌基因的缺失或突变和细胞凋亡的失调等。

现在发现胆管癌细胞的染色体多有非随机性的改变，最常见是染色体数目的非整倍体改变和染色体畸变（易位、重排、缺失和插入等）。其中肿瘤细胞染色体的异常还和其恶性程度、转移及预后相关联。有资料表明，分化好的肿瘤细胞的染色体数目接近于正常的二倍体，而恶性程度高的肿瘤细胞的染色体数目则变动较大。陈汝福等报道的36例肝门部胆管癌细胞中DNA非整倍体的病例数占总数的83.3%，而且他们还跟踪调查发现胆管癌DNA非整倍体的病例的预后较差。

以前研究较多的是ras癌基因家族及其基因产物，p21蛋白具有细胞膜的GTP酶活性，参与细胞膜信号的传递，其表达占胆管癌中总数的87.5%。胆道肿瘤主要为k－ras基因第12密码子的点突变，但其突变率在正常和肿瘤人群中间相差很大。目前有学者认为k－ras并不是引起癌变的起始基因，而仅是恶变过程中相关基因的表达，不具备有癌细胞基因突变的特异性。还有研究者发现多种癌基因（c－erbB－2、c－myc、c－met等）的表达异常与胆管癌的发生有关。

抑癌基因p53的突变是肿瘤细胞中最常见的基因突变，其突变对细胞恶变的影响也是研究较多的肿瘤发生机制。研究发现，胆管癌p53基因的突变均发生在其DNA序列高度保守区域，主要是在CGP位点，由G∶C→A∶T转化。Head等进一步证实在胆道癌细胞中的p53基因第272－282密码子存在错义、插入及缺失突变。Tullo在调查了欧洲部分肝门部胆管癌病人中癌细胞p53的突变情况，发现其发生率也较低，可以解释为因地理环境因素的不同影响该基因的表达，他所发现的p53突变位点为第5个外显子的单个核苷酸位点（146、163、175、158、175）置换和2个Cfo I位点的缺失，与亚洲胆管癌患者的均不相同，其他抑癌基因（p16、p15）与肿瘤发生有关的基因的功能性基团尚未研究清楚。

现代分子生物学技术用于胆管癌的癌基因研究，使我们能更清楚地阐述胆管癌的发生机制，必将推动胆管癌的基础性研究。由于各种癌基因和抑癌基因在胆管癌发生中的作用是一个多层次、网络化的调节机制，它们是如何相互作用及协调尚不清楚。