胆囊恶性肿瘤

（一）胆囊癌

胆囊癌（carcinoma of the gallbladder）比胆管癌少见，约占胆外胆道癌的25%。女性患者多见（3～4∶1），90%以上病人诊断时年龄在50－70岁。发病率有一定地域性倾向，如欧洲大陆德国及其周围国家发生率很高，而英国、爱尔兰等则低。临床多无特异性症状，常表现为右上腹疼痛和厌食，与胆石症相似，故难以早期诊断。

1.病因及发病机制　胆囊癌的病因目前尚未明了。胆囊癌与胆石症之间在流行病学上有明显平行关系，约80%的胆囊癌患者同时合并胆囊结石，故认为胆结石是胆囊癌的主要诱因之一。肿瘤好发于易被结石撞击的胆囊颈部，可能结石作为异物刺激黏膜上皮发生炎性损伤坏死、继而伴随上皮细胞增生，反复的损伤、增生可导致上皮非典型增生而转化为癌。也有认为胆汁由细菌作用（或化学反应）形成的胆蒽和甲基胆蒽等致癌物质溶解于胆固醇内，并可能存在于主要由胆固醇构成的结石内。使胆囊癌发病危险增加的情况还有胆囊小肠瘘、瓷性胆囊、溃疡性结肠炎、腺肌瘤病、结肠息肉病、Gardner综合征以及胆总管和胰管之间的异常连接。后者即临床所谓的胰胆合流异常，包括先天性胆管扩张症及不合并胆管扩张的胰胆合流异常。此类患者胆道癌的发病率明显高于正常人。特别是先天性胆管扩张症接受囊肠吻合内引流手术者，其发生胆道癌的概率是正常人群的35倍；癌症发生平均年龄比未接受手术者约早10年。近年对胰胆合流异常致胆道癌的机制进行了较多研究，主要学说包括：①胆汁中致突变物质的致癌学说，即人类生活环境中含有大量致癌物质（如污染的空气、香烟、熏烤肉类等）摄入吸收、经血液转移至肝，经肝内多种酶类解毒后由胆肠排出体外而不致癌。而胰胆合流异常患者，由于胰液向胆道逆流，大量胰酶可使胆汁内己被肝脏解毒的致癌物质重新恢复其致癌性。这一学说目前已得到较为广泛的认可。②胰液逆流破坏学说，胰胆合流异常时，向胆道逆流的胰液中许多胰酶被激活并破坏胆道黏膜，在黏膜反复破坏－修复－破坏过程中，导致癌变。③胆汁酸致癌学说，胆汁酸的代谢产物胆酸和脱氧胆酸的化学结构与已知的某些致癌物结构相似，故有致癌作用。

2.肉眼病变　胆囊癌可发生于胆囊各部，但以胆囊颈部最常见，其次为底部；其肉眼形态可为息肉型（或乳头型）和弥漫浸润型，后者多见，约占70%。弥漫浸润型癌早期可以只局限于颈部壁内，到后期胆囊壁弥漫增厚变硬，通常肉眼观很难与慢性胆囊炎鉴别。80%～90%胆囊癌病例伴有胆结石，并且胆囊壁呈明显纤维化，后者可以是对肿瘤的反应，也可以是已存在慢性胆囊炎的表现。鉴于上述，每个手术切除的胆囊都应做显微镜下检查。由于外科医师将仅凭肉眼观认为是胆囊炎和胆石症的胆囊丢弃的病例，在胆囊切除术后某个时间出现了意想不到的肝内转移癌，可说明胆囊送病检的必要性。胆囊颈癌可直接沿囊壁蔓延，并常堵塞胆囊管影响胆汁排出，导致胆囊扩张、胆汁潴留，或因继发感染引起胆囊积脓。紧贴肝脏的胆囊体部癌，常向肝内直接蔓延。肿瘤后期，因广泛浸润生长，使胆囊完全由巨大肿瘤取代，切面似乎难以找到胆囊腔，或仅能见到裂隙状囊腔。乳头状癌可单个或多个发生，突向胆囊腔内。

3.组织学类型　胆囊在显微镜下，根据其组织形态学表现，可以分为以下类型：

（1）腺癌（adenocarcinoma）：大多数胆囊癌是不同分化程度的腺癌，包括以下几种。

①分化型腺癌，主要特征是癌巢腺体结构分化良好而细胞分化较差。癌巢呈大小不等、形状不规则的腺样结构。腺体形成好，腺腔宽阔，立方状腺上皮细胞一层或多层，但异型性明显。富于细胞的间质常围绕腺样结构呈同心圆状排列。癌组织可向胆囊腔内形成乳头状突起，称为乳头状腺瘤。腺癌浸润破坏胆囊壁，有时扩展到Rokitansky－Aschoff窦（类似于子宫内膜癌扩展到腺肌症的病灶），切勿将此错误的解释为肿瘤的深部浸润。

②黏液性腺癌（mucoid adenocarcinoma）：早期癌细胞产生大量黏液，并聚积于胞质内将核挤向一侧，形成印戒细胞。以后黏液堆积在腺腔内，并可因腺体崩解而形成广泛的黏液变，故称黏液性腺癌，该型腺癌恶性程度高，易浸润扩散。

③低分化腺癌：又称实性癌或单纯癌，恶性程度高。癌巢呈实体性，无或仅有少量腺样结构存在。癌细胞异型性高，核分裂象多见。另有一种透明细胞腺癌，与肾透明细胞癌极其相似。

④胆囊肠型腺癌：胆囊腺癌内常见灶状肠上皮化生，即肿瘤细胞向肠型上皮分化，可出现杯状细胞、内分泌细胞、甚至Paneth细胞。偶尔，整个肿瘤在形态学，组织化学和免疫组织化学上均具有肠型特点，故称为胆囊肠型腺癌。

（2）鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）：胆囊腺癌，可以出现不同程度的鳞状上皮化生，化生的鳞状上皮亦可发展为癌。纯粹的鳞状细胞癌罕见，且其肿瘤细胞的角化一般不如其他部位鳞状细胞癌明显。较常见的为腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）即腺癌和鳞状细胞癌同时并存。若腺癌中存在分化较好的鳞状细胞则称为腺棘癌（adenoacanthoma）或伴鳞状上皮化生的腺癌，其生物学行为主要决定于腺癌部分的分化程度。

（3）未分化癌（undifferentiated carcinoma）：是胆囊癌的少见类型。瘤细胞异型性大、常表现为间变型、多形性、梭形及肉瘤样，并可出现多核瘤巨细胞，与胰腺腺癌中较常见的破骨细胞样巨细胞类似。未分化癌中的大多数在形态学上与肉瘤相似，其中呈癌和肉瘤样双向分化和（或）显示有特殊间叶分化（如横纹肌母细胞）的肿瘤称恶性混合瘤和癌肉瘤（carcinosarcoma），但现在的研究提示其肉瘤样成分也是由上皮衍化而来。

（4）其他组织学类型：小细胞癌是高度恶性的神经内分泌癌，其形态与发生于肺和其他部位者相似。小细胞癌是高度侵袭性的肿瘤，早期即发生转移，并于诊断后短期内死亡。神经内分泌分化可以表现为不同的形态，可为大细胞神经内分泌癌，也可表现为普通腺癌内又有神经内分泌特征的小细胞癌成分。根据神经内分泌成分的特征及观察者的倾向性，这类肿瘤分别称为小细胞癌－腺癌、腺类癌及联合性内分泌细胞癌－腺癌等。胆囊的单纯性类癌可以表现为具有生长抑素瘤（somatostatinoma）的免疫组化特征或表现为胰多肽免疫反应阳性。胆囊印戒细胞性类癌也已见文献报道。此外，胆囊腺癌中也可以出现绒毛膜癌样区域。

4.非典型增生和原位癌　根据现有的研究，认为大部分胆囊浸润性腺癌均由肠上皮化生、非典型增生（dysplasia）和原位癌（carcinoma in situ）发展而来。仅少数病例由胆囊腺瘤恶变引起，这与胃的情况相似。有研究显示，39个外科手术切除标本中发现79%的浸润癌附近的黏膜有原位癌的病变。另外，对200例因胆石症或胆囊炎切除的胆囊标本研究中，发现胆囊黏膜有非典型增生和原位癌者分别占13.5%和9%。肉眼观它们与慢性胆囊炎不能区别。在非典型增生及癌组织中细胞胞浆及腺腔内CEA表达强阳性（正常上皮细胞仅限于细胞顶端表面阳性）。胆囊非典型增生有p53过度表达，提示它是胆囊癌进展过程中的一种早期表现。

5.特殊检查　①电镜（超微结构）检查：腺癌细胞呈现多形性微绒毛，胞质内有丰富的溶酶体及黏液空泡。小细胞（神经内分泌）癌超微结构癌细胞胞质有致密轴心的分泌颗粒。②组化及免疫组化：黏液染色，腺癌涎黏蛋白阳性（正常及炎性或梗阻性病变的胆囊主要分泌硫黏蛋白）。③免疫组化：非典型增生及腺癌细胞角蛋白和癌胚抗原（CEA）强阳性；部分胆囊腺癌甲胎蛋白（AFP）阳性；大部分胆囊癌病例p53过度表达。

6.扩散和转移　胆囊癌可以直接侵犯邻近的肝组织，较少扩展至胃和十二指肠。胆囊癌常较早发生转移，几乎一半的患者在外科手术时就已经有了转移。癌组织经肝门静脉分支在肝内可形成广泛转移，经淋巴道转移至小网膜内胆总管周围淋巴结、十二指肠起始部后面的淋巴结及肝门淋巴结；有时胆囊癌还可沿胆道和十二指肠韧带下行侵入胰头区、十二指肠区及胃幽门区，甚至可引起相应部位的狭窄；胆囊底癌有时可与横结肠黏着导致肠狭窄甚至形成瘘管；亦可在腹腔内形成广泛的种植性转移。发生卵巢转移时其镜下病变可以类似于卵巢原发肿瘤。此外，瘤细胞还可经血道转移至肺、骨等处，也可沿神经鞘蔓延而引起剧痛。

7.胆囊癌的分期和预后

（1）胆囊癌的分期与肝外胆管癌分期一致（表5－1），是决定手术范围和判断预后的重要因素。

（2）胆囊癌预后有关因素。

①分期（staging）：胆囊癌的分期是决定预后的最重要因素。Ⅰ期和Ⅱ期病人5年生存率为90%以上，Ⅲ期和ⅣA期5年生存率11%，而ⅣB期5年生存率为0。当临床能够作出胆囊癌的诊断时，肿瘤已为晚期，通常不能手术。在这种情况下，即使进行了充分的外科治疗，其治愈机会也是微乎其微。甚至在因慢性胆囊炎或胆石症行手术探查而发现的胆囊癌也往往不能治愈，因为此时肿瘤常易穿破胆囊壁而易侵犯肝、结肠周围组织和淋巴结。当病理医师在肉眼或光镜下检查时偶然发现的胆囊癌治愈的可能性最大，因为大多数这样的病例尚处于I期或Ⅱ期。

②手术切缘：与胆囊癌的分期密切相关，有研究表明它是决定预后的主要因素。

③分级（grading）：肿瘤的病理组织学分级与预后有关。一般高分化乳头状癌预后最好，低分化癌黏液样癌其次，未分化癌预后最差。临床分期和组织学分级相结合是判断肿瘤预后最好的依据。

表5－1　胆囊癌的分期

T1：肿瘤浸润黏膜或肌层；T2：肿瘤浸润肌肉组织，无浆膜外或向肝内延伸；T3：肿瘤穿透浆膜或直接浸润1个或2个邻近器官（向肝内延伸≤2cm）；T4：肿瘤向肝内延伸＞2cm，和（或）浸润2个或2个以上邻近器官；N0：无局部淋巴结转移；N1：胆囊管、胆总管周围和（或）肝门淋巴结转移；N2：胰头周围、十二指肠旁、肝门静脉周围、腹腔和（或）肠系膜上淋巴结转移；M0：无远处转移；M1：远处转移

④DNA含量：肿瘤细胞DNA含量的测定在部分病例可以作为判断胆囊癌预后的一个重要标志。

⑤ki－ras：ki－ras密码子突变是决定胆囊癌预后的独立因素。

⑥C－erbB－2癌基因：该基因的放大及其相应蛋白产物的过度表达与胆囊癌预后、组织学分级或淋巴结转移无关。

（二）胆囊其他恶性肿瘤

1.葡萄状横纹肌肉瘤（botryoides rhabdomyosarcoma）　这是儿童最常见的肝外胆管恶性肿瘤，也见于胆囊。少数病例发生于成年人。临床最常见症状是阻塞性黄疸。肿瘤常呈息肉状外观，质软，易误认为良性肿瘤。光镜下，肿瘤位于完整的上皮下方，主要由小的未分化的梭形细胞构成。肿瘤细胞可见横纹，也可以不出现横纹。预后一般较差，但手术、放疗和化疗的联合应用可使患者获得较长的生存时间。肿瘤转移率约40%，而导致患者死亡常常是由于肿瘤局部的原因。

2.恶性黑色素瘤（malignant melanoma）　常表现为胆囊（或肝外胆管）局部包块。大多数病例在诊断时已发生转移。来自皮肤或眼睛的恶性黑色素瘤可以转移到胆囊，故在诊断胆囊原发性恶性黑色素瘤应注意排除。

3.恶性淋巴瘤（malignant lymphoma）和白血病（leukemia）　作为全身性恶性肿瘤可以累及胆囊和肝外胆管。原发于胆囊的恶性淋巴瘤甚为罕见，但已有报道。与大多数其他被覆黏膜的器官一样，胆囊淋巴瘤大多表现为黏膜相关组织（MALT）淋巴瘤，预后相对较好。

此外，平滑肌肉瘤，血管肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，卡波西肉瘤（艾滋病患者）均可发生于胆囊，但罕见。在作出上述恶性肿瘤诊断前应特别注意排除胆囊肉瘤样癌。胆囊转移性肿瘤也十分少见，已报道的病例大多为转移的恶性黑色素瘤、肾母细胞癌或乳腺癌等。