自杀基因治疗及其联合放射治疗

自杀基因治疗又称为病毒介导的酶前药治疗（VDEPT），它是将外来基因导入肿瘤细胞，使无毒性的前体药物在肿瘤细胞内代谢为毒性代谢产物，进而杀死瘤细胞。其作用机制主要有：①直接对肿瘤细胞发挥细胞毒杀伤作用；②通过旁观者效应，即在被转染自杀基因的肿瘤细胞邻近，未转染的肿瘤细胞也会被消灭，目前研究认为可能与细胞的缝隙连接（gap junction）及免疫反应有关。

目前研究应用最多的自杀基因有单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶（herpes simplex virus thymidine kinase，HSV－tk）基因和大肠埃希菌胞嘧啶脱氨酶（escherichiacoli cytosine deaminase，EC－CD）基因，Pederson等用腺病毒载体携带CD基因转导入胆管癌细胞系SKchA－1，并予以不同浓度的5－FC治疗，结果显示胆管癌细胞的病死率为37.9%～84.4%，并呈现时间剂量关系，他们还发现，CD/5－FC基因治疗联合放疗，癌细胞的病死率明显提高，瘤体重新生长时所需要的时间是对照组（单用CD/5－FC基因治疗）的2倍，而且其生存期明显延长，瘤体的大小亦明显小于对照组。Hanna等在动物实验中进一步证明了CD/5－FC基因治疗可明显提高肿瘤对辐射的敏感性。若能在自杀基因的靶向性、放疗剂量及时间选择上进一步完善，可能将给胆管癌的基因治疗带来更大的希望。双自杀基因治疗（联合基因治疗）肿瘤是当前研究的热点。有研究报道胞嘧啶脱氨酶基因（CD）、单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（HSV－tk）共表达对裸鼠建立人肝门部胆管癌皮下移植瘤的治疗作用。结果显示双自杀基因可明显抑制裸鼠肝门部胆管癌皮下移植瘤生长，较单一自杀基因有更强的抗肿瘤作用。HSV－tK/GCV直接杀瘤效果显著，CD/5－FC的旁杀伤效应突出，利用其互补性联合使用，可达到最佳的杀瘤效果。由于双自杀基因使用，裸鼠对前药敏感性大大增加，减少了前体药物用量，CD和HSV－tK基因联合转染也增强了自杀基因的旁杀伤效应。