耐药基因治疗

大多数肿瘤的耐药与多药耐药基因mdrl有关，其蛋白产物为P－gP，是一种胞膜糖蛋白，赋予mdrl阳性肿瘤细胞多药耐药的特性。陈汝福等用逆转录聚合酶链反应（RT－PCR）方法检测多药耐药基因MDR1在肝门胆管癌组织中的表达，在蛋白水平上显示P－gP表达在肝外胆管癌组织中明显高于正常组织。此外细胞凋亡等其他的耐药机制也可能参与了肿瘤细胞的耐药过程。多项研究证实，Bcl－2家族中抑制凋亡的基因如Bcl－XL、Mcl－1等基因在体内和体外实验中均能够有效地降低抗癌药物诱导肿瘤细胞的凋亡作用。近年来一些研究发现胆管细胞癌具有较高的Bcl－2家族基因表达阳性率。

耐药基因治疗利用反义寡核苷酸技术可抑制异常活化的多药耐受基因，由于单链寡核苷酸易被核酶降解，所以近年来人们展开对反义寡核苷酸链进行多种耐核酶化学修饰的研究，同时加用化疗药物治疗胆管癌，探讨通过降低凋亡抑制基因表达以增强胆管癌对化疗药物敏感性，并获得良好效果；另一种方法是将多药耐受基因导入造血干细胞，获表达后可使骨髓细胞产生对化疗药物的抗药性，抵御化疗药物的损害，从而达到增加化疗药物剂量，进而提高化疗疗效。

胆管癌的发生是一个极其复杂的过程，是多基因协同作用、多因素共同参与、多阶段综合发展的结果，因此联合基因治疗以及建立治疗的个体化方案符合其发生发展的规律，是基因治疗发展的必然结果和趋势。目前基因治疗应用于胆管癌尚处于基础和动物实验阶段，还存在着目的基因靶向性差、转导效率低，以及体内表达尚缺乏有效的调控手段等问题。因此，基因治疗联合放、化疗的研究将成为胆管癌基因治疗探讨的另一重要方向。相信随着现代分子生物学的不断发展，在不远的将来一定会取得更大的突破。

（谢德荣　李志花）

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