冷冻球囊导管消融治疗心房颤动

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，在总体人群的发病率为0.4%～1%。据流行病学估计美国心房颤动患者有250万，欧洲有450万，中国有800万，而且随着人口老龄化，心房颤动的发病率逐年增加。目前，心房颤动的治疗手段可谓纷繁复杂，包括药物治疗、经导管射频消融、外科迷宫术、置入型心房除颤仪、起搏治疗等。药物治疗仍然是当前治疗心房颤动最主要的手段，包括频率控制和节律控制两种策略。大量的随机临床试验表明，节律控制与频率控制相比并不能降低心房颤动相关的发病率和发病终点，这主要是因为抗心律失常药维持窦律的效果不佳，不良反应大，患者依从性差。AFFIRM等研究已经证实，药物维持窦性心律并不是最佳治疗手段，而控制心室率仅能改善症状，必须同时抗凝治疗。近10年来，经导管射频消融取得了长足的进步，是最有希望根治心房颤动的方法。与药物治疗相比，导管消融能明显改善心房颤动患者症状，减少心房颤动复发率，降低再住院率，显示了良好的发展前景。目前心房颤动导管消融治疗主要有3种术式：隔离肺静脉与心房之间的电传导；碎裂电位的消融；心外膜脂肪垫神经节丛的消融。尽管以上3种消融术式都可以一定程度上成功的维持窦性心律，但是肺静脉隔离（pulmonary vein isolation，PVI）仍然是心房颤动消融的主要策略。因此很有必要总结PVI治疗心房颤动的过去和现状，并探讨将来如何进一步发展和运用该技术。

一、肺静脉与心房颤动

肺静脉在心房颤动的触发和维持中起重要作用，85%～90%的心房颤动是由起源于肺静脉的异常电活动触发形成。1998年，法国的Haissaguerre等发现，心房及肺静脉内的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致心房颤动发生，而消融这些异位兴奋灶可以根治心房颤动。这个突破性的研究结果奠定了肺静脉在心房颤动发生中的基础地位，也使局灶激动学说重新受到重视。组织学研究表明，肺静脉入口处的平滑肌细胞中有骨骼肌成分，即心肌细胞呈类似袖套样延伸到肺静脉内，而且上肺静脉比下肺静脉的袖套样结构更宽更完善，形成心肌袖，这可能是异位兴奋产生的解剖学基础，并通过局灶触发和驱动机制发动和维持心房颤动。近10多年内，国内黄从新等通过大量的基础和临床研究，完整的论证了局灶激动学说，即入心大静脉内有肌袖，肌袖内含有起搏细胞，后者可自发产生电活动，并以很快的频率（可高达每分钟几百次）传入心房并驱动心房的电活动，在某些特定情况下便形成心房颤动。基于此，有学者认为心房颤动实际上是局灶驱动的心律失常，肺静脉等部位的局灶激动是导致心房颤动的发生基础和必要条件。事实上，起源于肺静脉的阵发性心房颤动的电生理机制并未完全阐明清楚，触发活动、自律性增强或肺静脉组织内的微折返这3种机制可能同时或者相继触发和维持心房颤动。来自临床研究的结果显示，在肺静脉电隔离后，绝大多数肺静脉自行发放电活动的能力随即消失，即使通过药物等进行诱发也不能出现，而且心房颤动患者肺静脉有效不应期相比左心房缩短更明显，此外，肺静脉－心房之间的传导亦出现障碍。这些电生理现象或许能更好地解释肺静脉致心房颤动的作用。

肺静脉具有自行发放电活动的能力，其发放的电活动可以表现为单个电位，亦可表现为肺静脉心动过速，前者传导至心房即表现为房性期前收缩，后者则可以触发心房颤动发作或维持心房颤动。肺静脉心动过速通常起源于肺静脉口部，是阵发性心房颤动触发的主要机制，这也是仅仅消融肺静脉早期除极后心房颤动容易复发的原因。心外膜精确标测研究表明，肺静脉心动过速的机制可能是肺静脉折返导致的，此外，左心房和肺静脉之间存在着连续的交互作用，使得出现最短周长的心动过速部位在肺静脉和左心房之间不断改变，这可能是心房颤动早期触发和维持的原因，而肺静脉和左心房连接部位分布高度不均一的心肌纤维则是其解剖基础。Haissaguerre等也在心房颤动的“驱动”说和“多发子波折返”的基础上，提出了“肺静脉波”假说，认为肺静脉及其周围的心房组织是心房颤动维持的关键部位，来自肺静脉的局灶快速兴奋在此处易于形成颤动样传导，而使心房颤动更为稳定。因此，肺静脉隔离不仅消除了心房颤动的触发因素，同时也改变了心房颤动维持的基质，这可能是部分持续性心房颤动患者肺静脉隔离后也能取得成功的原因。从解剖学角度分析，约90%的阵发性心房颤动患者的肺静脉心动过速起源于左上、左下、右上肺静脉，而起源于右下肺静脉的则很少，目前临床上将4根肺静脉都系统地隔离对减少房颤复发是必要的。

近年来，有学者提出肺静脉前庭周围脂肪垫里的自主神经节丛在心房颤动的触发和维持中起重要的作用。研究表明，刺激犬的自主神经节或乙酰胆碱注射可以诱发肺静脉电活动和心房颤动，而破坏这些神经节可以减少肺静脉早期除极和肺静脉心动过速的发生。此外，消融这些部位的自主神经节可以抑制左心房其他部位的迷走反应，这可能是部分阵发性心房颤动患者虽然电隔离失败，也能取得一定成效的原因。国内侯月梅等研究认为，左心房和肺静脉周围脂肪垫内分布的迷走神经丛活动异常参与了起源于肺静脉的阵发性心房颤动的形成，刺激这些心外膜的脂肪垫可以诱发心房颤动，临床研究也表明，肺静脉直接消融会干扰自主神经的分布。Platt等报道消融肺静脉－左心房交界处导致心脏局部去神经支配，可使89%的永久性和持续性心房颤动终止且刺激后不能诱发。在另一项大的临床研究中，297位心房颤动患者接受环肺静脉消融术，其中34%的患者被诱发出或自行发生迷走反射，这些迷走反射75%出现在左上肺静脉的开口部，而间隔、右上肺静脉和左房前壁交界处仅为25%。肺静脉电隔离彻底的患者1年内窦律的维持显著高于其他组（99%vs 85%，P＝0.000 2），这表明肺静脉去神经支配在心房颤动消融术后窦律维持中起一定作用。

二、PVI技术的变革

1.点消融 1998年，Haissaguerre等首先发现肺静脉内的电活动可以导致心房颤动，并创造了点消融的术式。这一里程碑式的研究成为心房颤动导管消融研究上的重要转折点。从1998年开始，几乎全球所有重要的电生理室均开始尝试进行阵发性心房颤动的点消融治疗。Haissaguerre标测了45例阵发性心房颤动的患者，发现了69个异位兴奋灶，其中65个（94%）位于肺静脉内，通过点消融根除这些病灶，即刻成功率达100%，随访（8±6）个月，28例（62%）患者无心房颤动发作。此后，点消融术得到广泛应用，我国也有多家单位开展。综合文献报道，诱发心房颤动的异位兴奋灶有70%～90%位于肺静脉内，其余分布于上、下腔静脉、界嵴、冠状静脉窦口、右心房游离壁和左心房后壁等。点消融术使整体疗效有所提高，手术时间、X线曝光缩短，即刻成功率较高，可达90%～100%，但远期成功率只有60%～80%，此外点消融的肺静脉狭窄发生率高达6%～28%。随着新术式的出现，点消融目前极少应用。

2.节段性肺静脉电隔离 节段性肺静脉隔离（segmental ostial pulmonary veins isolation，SPVI）是指在环状标测电极导管指导下，消融肺静脉开口部或开口近端的一个或若干个节段，阻断肺静脉和左心房之间的电传导，其消融终点为肺静脉完全电隔离。Haissaguerre等首次报道这种方法，近期复发率是44%，平均随访4个月的成功率是73%，其中包括41%的患者因近期复发经历2次消融。综合当前文献报道，该术式对阵发性心房颤动的效果较好，单次消融的成功率在50%～70%，对复发患者行2～3次消融后根治率为70%～80%；对慢性心房颤动的成功率不高，只有20%～60%；肺静脉狭窄发生率低于1%，总的并发症发生率约3%。SPVI的应用使阵发性心房颤动消融总成功率有了明显提高，但远期成功率低和需要多次消融是这种策略的主要局限性。此外，肺静脉在解剖上变异很大，要保证消融导管始终位于肺静脉开口处有一定难度；术后复发主要与左心房－肺静脉恢复传导有关。SPVI术应尽量在肺静脉开口的心房侧进行，以避免在肺静脉内消融导致肺静脉狭窄。美国心律学会2007年指南建议以肺静脉为消融靶点者应以肺静脉电隔离为消融终点。

3.环肺静脉消融 环肺静脉消融（anatomical circumferential PV ablation，CPVA），又称电解剖指导下的左心房线性消融或左心房基质改良术，最初由Pappone医师于2000年报道。该术式是在CARTO标测系统指导下重建肺静脉和心房的模拟三维图像，然后在每个肺静脉口周围做环形线性消融，由CARTO系统监测线径是否连续。CPVA术最初是环绕每个肺静脉消融，形成左右两侧各一个“8”字形径线，后来改为环绕左侧、右侧肺静脉的环形消融（图8－1）。消融终点为：①电压标测，消融线以内的电压＜0.1mV；②激动标测，消融径线任何部位两侧的局部激动时间（local activate time，LAT）＞30ms，在激动图上表现为消融线两侧的颜色突然变化，但缺乏明确有效的电生理指标。CPVA术理论上不但针对肺静脉触发机制，还能通过消除左心房内心房颤动的维持基质、去迷走神经、消除复杂碎裂电位、左心房缩容等进一步提高心房颤动消融成功率。Pappone等2003年报道应用该术式对589例心房颤动患者（其中持续性心房颤动和永久性心房颤动患者183例）进行消融，1年、2年、3年随访根治率分别为84%，79%和78%，其中持续性和永久性心房颤动的3年随访根治率达到68%。该术式曾经被广泛采用，但是近期和远期成功率仍不高，有研究表明，消融后1年内无心房颤动者随访6年后54.6%有房性心律失常复发，此外，从肺静脉口到消融损伤线的最佳距离仍然存在很大争议。因此，不以肺静脉隔离为终点的环肺静脉消融目前已不再是基础消融术式。

4.环肺静脉隔离 环肺静脉隔离也成为环静脉前庭部电隔离（pulmonary vein antrum isolation，PVAI），由美国医生Natale于2003年提出，旨在肺静脉前庭部完全性电隔离。与Pappone等早期所倡导的环肺静脉线性消融主要的不同点在于：在环状标测电极导管指导下行环肺静脉线性消融达到肺静脉完全电隔离。根据所选用的标测系统的不同主要包括两种方法。

（1）在心腔内超声（ICE）监测下，环形消融肺静脉前庭开口。

图8－1　CPVA消融径线
A.早期径线；B.改进后的径线

（2）在Carto或EnSite等三维标测系统指导下环形消融肺静脉前庭的开口。该方法消融线在肺静脉口外0.5～1.0cm，消融终点是达到同侧上、下肺静脉电隔离。ICE监测下定位更准确，保证消融点在肺静脉正开口处，从而提高了消融的有效性并有助于减少肺静脉并发症。

美国克利富兰中心报道377例心房颤动ICE指导的消融结果，总成功率达95%以上，是否合并器质性心脏病并不影响房颤消融结果。德国欧阳非凡采用双Lasso电极实时标测肺静脉电位，在完成了环形隔离线后继续在残存肺静脉电位的相应区域进行补点消融，这是在Pappone的手术终点基础上更追求肺静脉的电学完全隔离，其报道的一组阵发性心房颤动患者手术总成功率高达95%。但考虑到使用双环状标测电极导管费用增加很多，目前国内很多中心采用三维标测系统和单环状标测电极指导下的PVAI术治疗心房颤动。

5.PVI的扩展术式及复合消融 在慢性心房颤动患者中，心房基质异常在心房颤动维持中起重要作用。因此，对这类患者单一实施PVI，其成功率较低，而PVI结合心房基质消融可以获得较为满意的效果。事实上，目前实施的心房颤动消融策略已经把肺静脉隔离和心房基质消融整合在一起了。在行PVI时，增加左心房后壁、顶部的消融线显著减少心房颤动复发，提高术后远期成功率。国内经导管射频消融心心房颤动动多中心研究结果显示环肺静脉加辅助径线消融治疗持续性和持久性心房颤动安全性好，具有较好的有效性。此外，有报道消融心房内特殊结构，如界嵴、右心房峡部、冠状静脉窦、Marshall韧带、左心房峡部亦可提高心房颤动的成功率。然而，目前存在的问题是，这些特殊结构的电生理特性尚未完全明确，对于不同的部位应当采取什么样的标测和消融方式？是消融所有部位，还是消融其中一处或几处？这都是有待解决的问题。另外，增加心房辅助线消融虽然一定程度上提高了肺静脉隔离的成功率，但又导致消融时间及X线曝光时间延长，消融术后常发生心房扑动、房性心动过速等房性心律失常。因此，对于阵发性心房颤动，在使用PVI扩展术式前筛选出可能从中获益最大的患者是很有必要的（图8－2）。

我国心房颤动导管消融注册研究结果显示2000年以前仅有局灶消融一种术式，2001年开展节段性肺静脉电隔离术，2003年环肺静脉消融开始应用，2005年开始环肺静脉前庭消融，2006年开始应用环肺静脉加心房必要辅助线和（或）心房碎裂电位消融。从消融术式选择的总趋势看，当前环肺静脉前庭消融为主流术式，在此基础上，依据病情需要，适度增施辅助线、碎裂电位或神经节消融等术式。虽然有诸多术式存在，但是笔者认为心房颤动的导管消融策略主要以肺静脉和肺静脉前庭作为消融靶区并达到完全电隔离是心房颤动消融的基石。肺静脉电隔离是阵发性心房颤动的主要消融终点，而对于慢性心房颤动，则需要在肺静脉电隔离基础上的复合消融才能有较高的成功率，而当前的递进式和个体化消融策略还有待进一步探索和优化。

图8－2　PVI扩展术式常用附加径线
A.顶部径线、二尖瓣峡部径线、前部径线、右心房峡部径线；B.环绕左、右肺静脉的8字形径线和SVC隔离径线

三、肺静脉隔离治疗心房颤动的并发症

文献报道中PVI术后主要并发症总的发生率为4%～6%。心脏压塞的发生率为0.5%～3.0%，膈神经损伤致膈肌麻痹或胃排空障碍的发生率1%～2%，左心房后壁穿孔致心房食管瘘比较罕见（＜0.25%），但是一旦发生则通常致命。脑血管事件和短暂性脑缺血发作的发生率为0.5%～2.5%，严重的血管并发症的发生率为0.3%～3.0%。随着消融技术的发展，严重的症状性肺静脉狭窄的发生率逐渐下降（0.3%～3.0%）。然而，轻到中度的无症状性肺静脉狭窄还是比较常见的。由于上述并发症的存在，PVI术的死亡率约为0.1%。

四、肺静脉隔离术术前、术中、术后的抗凝治疗

仔细把握肺静脉隔离术术前、术中、术后抗凝治疗对于避免血栓事件至关重要。术中血栓形成的风险不仅与心房颤动是否终止有关，还与左心房血栓清除和内皮损伤有关，损伤的内皮成为术后血栓形成的病理基础。因此，在手术过程中，抗凝水平应严格根据消融操作时间而调整，目前指南推荐对持久性心房颤动患者施行经食管超声心动图（TEE）。尽管一些中心在实施PVI中不停用华法林，但大多数医生仍在术中使用普通肝素，并保持活化凝血时间（ACT）在300～350s。术后，抗凝药物需及时重新开始使用，肝素的剂量应达到抗凝治疗范围。心房颤动消融后的抗凝治疗需维持至少3个月，但到底什么时候可以停止抗凝尚未达成统一。对于血栓事件发生高危患者（CHADS2评分＞1）应长期维持抗凝治疗，因为PVI术后无症状心房颤动患者栓塞风险仍然很高。

五、未来研究方向

PVI治疗心房颤动已经取得了划时代的进步，但仍有很多问题困扰着临床医师，如远期成功率偏低、理想消融径线无一致意见、术后疗效评价缺乏统一标准等，这都不利于PVI的发展和推广。PVI的缺点是相对较高的复发率，20%～40%的患者需要第二次消融干预，这与术中未做到彻底的电隔离有关。当前，针对不同类型的心房颤动患者（如合并充血心力衰竭或合并卒中的多危险因素）开展的一项多中心、前瞻性随机临床试验（心房颤动患者消融与抗心律失常药物治疗对比临床试验，CANABA试验）将更加明确PVI在心房颤动导管消融中的地位。除此之外，进一步提高消融技术是发展PVI术的必要条件。

1.新能源和新导管的开发 除射频能量外，人们尝试了多种消融能量，如超声、冷冻、激光等。冷冻消融的突出优点是心肌胶原纤维不受影响，消融部位的内膜也不受损伤，可以减少血栓形成。另外，肺静脉狭窄的风险要比射频消融小得多，其缺点是有时损伤不能透壁。超声球囊直径固定，不能很好适合肺静脉的大小，其工艺有待进一步改进以更加适合临床医师的需要。高强度聚焦超声（HIFU）和激光属于其他替代能源，目前还处于试验阶段，这两种能源的安全性仍有待评价。除了球囊导管的发展，圆形多极标测导管可以一管二用，既标测又消融，使用方便，避免频繁更换导管。另外，消融成功率高、并发症少、手术时间和X线曝光时间更短，增加了手术的安全性。多阵列间隔导管（MASC）具有三臂，每臂有4对电极；多阵列消融导管（MAAC）具有4臂，每臂有一对电极，它们可标测和消融室间隔和左心房复杂碎裂电位（CFAE）。与传统球囊导管相比，应用多极消融导管可以达到同样的临床效果却相对缩短了手术时间，但这还需要进一步的大规模临床研究。

2.新型标测系统和导航技术应用 现有的CARTO系统和Ensite Navix系统等三维标测系统可以为术者提供较为直观的心房和入心静脉三维图像，MERGE技术则进一步将多排CT或磁共振成像获得的影像与三维标测系统获取的解剖图像结合，可更清楚的显示与消融密切相关的信息，如心耳与肺静脉交界处、肺静脉开口的具体位置等，从而大大地提高了消融的精确性。目前还有两个系统正在研试之中，一种是CARTO2Sound技术，是将超声影像与CARTO标测技术相结合；另一种是三维旋转造影成像术，将多角度的造影图像组合成三维立体图像，这两种技术的效果尚在验证之中。在遥控导航技术领域，目前投入临床使用的主要有两个系统：磁导航遥控系统（Stereotaxis?公司）和机器人导航系统（Hansen?公司），其优点在于提高了导管操作的稳定性和精确性，大大地减少了术者的X线曝光时间。与普通消融导管前端僵硬、只能单向或双向完全相比，磁性导管前端柔软，可多方向自由弯曲和旋转。磁场外力的存在使磁性导管与软组织的贴靠良好和稳定，不受呼吸和心律改变的影响。然而，到现在为止，缺乏这两个系统使用的有效临床数据。此外，为保证这些技术能广泛推广，成本效益也应充分考虑。gMPSTM（MediGuide?）是一门新兴技术，它可实时跟踪传感器的三维位置和走向，并以二维或三维图像动态显示出来。体外实验测试表明，gMPSTM的分辨率为0.2mm，精度0.5mm。进一步的临床研究会阐明这一技术在临床实践中的作用。

六、展 望

PVI已经成为心房颤动导管消融的基石，近10年其在技术上已经有相当大的改善。随机临床试验已经证实，对于药物难治性阵发性心房颤动患者，PVI在改善症状、运动能力和生活质量上具有优越性，但在治疗持续性心房颤动上仍需进一步改进方法。未来的研究需在卒中率和死亡率方面进一步评估此技术的临床效果。笔者坚信，随着消融术式的不断改进、消融器械的不断完善，PVI在心房颤动导管消融中的地位将更加突出。

（黄从新）