炎症反应已被公认为动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）形成的机制。最近几年我们对动脉粥样硬化的形成、发展有了新的认识，发现炎症反应在斑块形成的每个阶段都发挥了重要作用，而不再将动脉粥样硬化的形成看作是单纯的胆固醇聚集，从而导致血管阻塞的过程。免疫细胞在斑块的早期形成过程中占主导作用，而免疫细胞通过分泌细胞因子促进粥样硬化斑块的进展。炎症反应的激活可诱发缺血性心肌病如急性冠状动脉综合征（ACS）、短暂缺血发作及猝死。同样，炎症反应可促使粥样斑块斑块内血管滋养管出芽再生，是斑块内出血及破裂的独立危险因素（图15-1）。
图15-1 炎症反应与动脉粥样硬化形成
一、炎症反应与动脉粥样硬化形成
1.炎症反应是动脉粥样硬化形成的基础 炎症细胞以及炎症因子是动脉粥样硬化斑块的重要组成部分。动脉粥样硬化的严重程度取决于斑块内炎症反应的程度。越来越多的证据表明斑块内炎症反应的程度决定斑块的稳定性以及心血管事件的发生率。
炎症反应是动脉粥样硬化形成的基础。炎症反应包括单核细胞进入血管壁并被激活，内皮细胞激活，细胞因子和趋化因子等促炎症介质上调。其中单核细胞进入血管壁被认为动脉粥样硬化形成的关键步骤。
单核－巨噬细胞是动脉粥样硬化形成过程中最常见的炎症细胞，同时也是易损斑块形成的重要病理生理学基础。正常情况下，血管内皮细胞可以阻止白细胞聚集，促进纤维蛋白的溶解。当内皮细胞受到高血压、吸烟、高脂血症、肥胖以及炎症等刺激因素时，会分泌一系列的黏附分子，导致白细胞的聚集。血液中的单核细胞通过黏附分子黏附于内皮细胞，进而通过细胞趋化因子进入动脉内膜。一旦单核细胞进入动脉内膜，即成熟为巨噬细胞，并吞噬血管内膜的脂蛋白形成泡沫细胞。巨噬细胞在动脉内膜不断增殖生长，并且分泌大量的生长因子和细胞因子使得动脉内膜炎症反应不断扩大。同时巨噬细胞还分泌金属蛋白酶（MMPs）和组织因子（TF），可溶解动脉内膜的细胞外基质，从而导致斑块纤维帽的消化和斑块破裂。随着对动脉粥样硬化形成过程中炎症反应的分子机制的认识，多种炎症因子已被确认为AS的标志物，并用于动脉粥样斑块危险性评估，指导治疗及预后判断。大多数促进动脉粥样硬化形成以及斑块破裂的危险因素（如感染、高血压、肥胖、糖尿病、高低密度脂蛋白血症）都可通过炎症反应机制导致动脉粥样硬化的形成。参与动脉粥样硬化斑块形成的主要炎症介质见表15-1。
表15-1 参与动脉粥样硬化斑块形成的主要炎症介质
2.感染，炎症与动脉粥样硬化 长期以来，感染在动脉粥样硬化发生、发展过程中的作用存在争议。争论的焦点在于感染能否导致动脉粥样斑块的破裂，从而增加心肌梗死、猝死等心血管事件的发生。近年来大量的研究提示，感染的确与动脉粥样硬化形成有关，并且可导致动脉粥样斑块破裂。然而机体的对感染的反应程度受一些遗传因素的影响，包括机体对病原体的易感性、炎症反应的强度和是否会发生自身免疫反应。
早在20世纪70年代，Minick和Fabricant就提出了感染与动脉粥样硬化的关系。研究者发现一种禽类疱疹病毒可使受感染的鸡发生多处动脉粥样硬化样改变，同时在体外实验发现受感染的平滑肌细胞可导致胆固醇聚集。随后便有研究者在人类进行此类研究，发现在动脉粥样硬化病变部位有病原体附着，而血清流行病学研究进一步证实了病毒特异性抗体与动脉粥样硬化的关系。已被证实与动脉粥样硬化形成有关的病原体有：巨细胞病毒（CMV），单纯疱疹病毒（HSV）1型和2型，肺炎衣原体，幽门螺杆菌，A型肝炎病毒和牙周病原体。到20世纪90年代，有更多的动物实验表明病原体感染的确能够引起动脉粥样硬化的形成。巨细胞病毒急性感染可导致大鼠主动脉内膜内皮细胞损伤，并且研究者发现载脂蛋白E基因敲除的大鼠，急性感染A型流感病毒后，炎症反应明显扩大，还可以促进平滑肌细胞的增殖以及纤维蛋白在动脉粥样硬化斑块的沉积。
（1）病原菌直接感染血管壁：病原体可直接感染血管壁内皮细胞、平滑肌细胞，并且长期处于潜伏期，保持低水平的复制增生，使血管壁细胞处于一种慢性感染过程。相反，病原体（巨细胞病毒、肺炎衣原体）也可以感染单核细胞，通过单核细胞输送到血管壁巨细胞病毒感染骨髓中单核细胞前体，受感染细胞就像“木马病毒”一样，携带巨细胞病毒进入受损的血管壁或炎症部位。尽管巨细胞病毒在单核细胞内处于静止状态，然而一旦血液中的单核细胞进入血管内皮并转化为巨噬细胞后，巨细胞病毒便开始大量的复制。肺炎衣原体可以通过相同的机制感染肺泡巨噬细胞，使肺泡巨噬细胞成为起进入血管壁的载体。一旦巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，肺炎衣原体进入血管壁，可一起一系列的“促动脉粥样硬化”反应，如平滑肌细胞增生、迁移，细胞因子、趋化因子以及细胞黏附分子分泌增多，活性氧片段（ROS）增加。受巨细胞病毒感染的血管平滑肌细胞可以增加对氧化低密度脂蛋白的摄取，促进动脉粥样硬化的发生。巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染可使内皮细胞从抗凝状态转变成促凝状态，包括组织因子和凝血酶合成增加，前列环素和凝血调节蛋白合成减少。同样地，肺炎衣原体感染可以使细胞黏附分子，组织因子和凝血酶原激活剂抑制物表达增加。
（2）病原体的间接导致动脉粥样硬化：病原体感染导致动脉粥样硬化形成的机制不仅仅是病原菌直接作用于血管壁，而且其引起的系统性炎症反应也可导致动脉粥样硬化形成。有研究显示，用巨细胞病毒感染急性动脉损伤的大鼠，6周后取动脉标本，尽管没有在损伤的动脉内膜发现巨细胞病毒，但是全身性的炎症反应可明显加重受损动脉内膜的炎症反应。巨细胞病毒不需要通过复制增生便可导致动脉粥样硬化的发生。将有复制缺陷的巨细胞病毒静脉注射入动脉粥样硬化大鼠2周后，尽管在大鼠血液中没有发现病毒DNA，然而动脉损伤的区域和T细胞数量都有所增加。细胞因子在动脉硬化发生发展过程中起着重要作用。巨细胞病毒感染大鼠后可使大鼠血清中白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、干扰素－γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平增加。此外，感染巨细胞病毒的大鼠血清可促使内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1增加。
（3）免疫介导机制：自身免疫学反应在动脉粥样硬化的发展中也发挥了重要的作用。热休克蛋白（HSP）被认为介导自身免疫反应的主要抗原。热休克蛋白（HSP）是一种应激状态下细胞合成增加的一种蛋白，主要位于细胞内，是一种高度保守的蛋白质。当受到感染、氧化剂作用时，热休克蛋白便会表达于细胞膜表面，此时即被自身的免疫监视系统误认为“外来抗原”，从而导致自身免疫性反应。更有一些证据能够提示热休克蛋白与动脉粥样硬化形成有关，如：动脉硬化病变部位的内皮细胞，巨噬细胞，以及平滑肌细胞表达热休克蛋白60（HSP60）增加；冠心病患者的发病和病变部位大小与血液中抗人HSP60抗体滴度呈正相关。
Toll样受体（TLRs）在病原体所致免疫反应中也发挥重要作用。TLRs可使炎症反应扩大，从而发挥了促动脉粥样硬化反应的作用。Toll样受体参与自身免疫反应，抵抗外源性感染，是机体免疫反应早期的组成部分。Toll样受体可识别与病原体相关的外源性分子结构。一旦免疫反应激活，Toll样受体激活下游信号NF－κB，MAPK家族，细胞合成免疫分子增加。动脉粥样硬化病变部位可高表达Toll样受体。动物实验显示敲除大鼠的TLR4和TLR2基因可防止动脉粥样硬化的发生。因此，一旦病原体刺激病变部位持续表达Toll样受体增加，则可导致病变部位长期的慢性促炎状态，促使斑块形成，以及斑块不稳定。
3.肥胖、炎症与动脉粥样硬化 美国一项流行病学调查，约65%的成年人有超重或者肥胖的表现。肥胖可以能够增加心血管疾病发生的风险，同时还会促进糖尿病的发生，进而增加全身大小血管出现粥样硬化病变的风险。肥胖脂肪组织不仅仅是脂肪的沉积，而且可以分泌促炎因子等生物活性分子。脂肪组织可分泌大量的脂肪因子，如脂联素、视黄醇结合蛋白4、脂肪素、TNF-α，IL-6及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、C反应蛋白（CRP）等。脂联素作为一种脂肪因子，具有独特的抗炎症反应，抗动脉粥样硬化形成，以及血管保护的作用。脂肪因子可调节血脂的聚集，炎症反应以及动脉粥样硬化形成。与肥胖相关的一些疾病如代谢综合征、糖尿病、冠心病、高血压，都与脂肪因子在表达异常有关。
内脏的脂肪组织可通过肝门静脉系统直接进入肝，通过促炎介质（IL-6）使肝发生急性期反应，合成炎症介质。肝合成的一些急性期蛋白质如凝血因子和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）则可促进血栓的形成。魁北克的一项心脏病研究发现内脏脂肪组织水平与血清中CRP水平呈正相关，这表明肥胖与全身性的炎症反应有关。有研究结果表明，脂肪组织参与机体先天性免疫。Peter Libby等研究者总结国内外最新的研究证实，脂肪组织在机体获得性免疫反应中也挥了重要的调节作用，T淋巴细胞可在脂肪组织激活，并分泌INF－γ。
低密度脂蛋白（LDL）也是肥胖患者发生动脉粥样硬化的危险因素。低密度脂蛋白通过结合蛋白多糖而聚集于血管内皮，从发生氧化性改变。氧化的低密度脂蛋白可诱导巨噬细胞和血管壁细胞表达黏附分子，趋化因子，促炎因子。氧化低密度脂蛋白（OXLDL）激活的血小板可抑制内皮细胞的再生，促进泡沫细胞的形成以及扩大炎症反应，在动脉粥样硬化的形成中起着重要的作用。
肥胖、炎症与动脉硬化的关系见图15-2。
图15-2 肥胖、炎症与动脉粥样硬化
4.高血压，炎症与动脉粥样硬化 高血压也是动脉粥样硬化形成的重要危险因素。而研究证实炎症反应是高血压促进动脉粥样硬化形成的病理生理学机制。血管紧张素Ⅱ不仅可以收缩血管，还可以诱导动脉内皮细胞和平滑肌细胞生成超氧阴离子，使血管内膜发生炎症反应。同时还可以促进血管平滑肌细胞表达促炎因子IL-6和MCP-1，内皮细胞表达血管细胞黏附分子（VCAM-1）。最新的一项研究显示，血管紧张素酶2（ACE2）功能缺陷可使敲除了载脂蛋白E（ApoE）基因的大鼠血管壁炎症反应增强，并促进动脉硬化斑块的形成。
5.糖尿病，炎症与动脉粥样硬化 糖尿病已被广泛认为冠心病的“等危症”。2型糖尿病患者冠心病的发病率明显增加。一项群体性研究显示，糖尿病患者7年内首次心肌梗死发生率为20%，而非糖尿病患者仅为3.5%。
TNF-α是各种炎症反应过程中的关键因子，可以调节炎症中各种炎症因子的表达，如白介素，干扰素等。胰岛素抵抗患者血浆中TNF-α可升高。TNF-α在胰岛素抵抗，炎症反应以及冠状动脉微血管病变的相互关联中发挥重要作用。
二、炎症反应与动脉粥样硬化斑块破裂
炎症因子是动脉粥样硬化斑块的重要组成部分，炎症反应越强，粥样硬化斑块越不稳定，发生急性冠状动脉事件的概率越大。急性冠状动脉综合征的发生多与粥样斑块不稳定及破裂有关。
在急性冠状动脉综合征患者中，炎症因子水平增高，尤其是CRP，常常提示患者预后不良，并不完全依赖于动脉狭窄和心肌缺血的程度。因此炎症因子是急性冠状动脉综合征即不稳定斑块形成的病理生理基础，也已经成为冠心病治疗的靶向指标。血浆中CRP水平增高并不仅仅与动脉硬化的程度和范围有关，也与斑块的不稳定性相关联。研究发现，稳定型心绞痛患者中仅有20%的患者出现血浆CRP水平增高，而不稳定型心绞痛患者中出现血浆CRP水平的增高的达70%。脂肪素作为一种脂肪因子，能够促进局部粥样硬化斑块的炎症反应。Tuva B等从心肌梗死患者的破裂斑块中取组织进行免疫染色，发现在血脂聚集区域脂肪素表达明显增加，提示脂肪素在动脉粥样硬化斑块的破裂中发挥作用。
三、结 论
炎症反应是动脉粥样硬化斑块形成对病理生理基础。同时也使得斑块的不稳定性增加，导致斑块破裂。炎症反应介导多种危险因素参与动脉粥样硬化的形成。大量的研究已经证实，感染、高血压、肥胖、糖尿病都可以通过炎症反应参与动脉粥样硬化的形成以及斑块的破裂。为今后临床工作中对心血管疾病的预防与治疗提高了重要的理论依据。
（杨天伦 陈 坡）
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