易被忽略的心血管危险因素

左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是高血压重要的靶器官损害及并发症，是引起猝死、冠心病心肌缺血、室性心律失常和心力衰竭等的常见危险因素。通常降压治疗可以逆转LVH并减少其后的不良事件，而且这种益处独立于血压之外，但作为临床上可以干预和逆转的LVH有时其处理比高血压的处理还要复杂，本文就目前对于LVH的认识如诊断、发病机制、治疗做一简述，以提高大家对LVH这一容易被忽略的危险因素的重视和正确处理。

一、发病机制：慢性心脏工作负荷增高导致LVH

LVH是由于左心心室工作负荷增加导致的左心室心肌质量异常增加，最常见的原因是高血压或主动脉瓣狭窄时，心脏后负荷增加导致LVH，一般认为高血压患者中约有1／3的存在LVH；其他原因还包括左心室充盈增加如二尖瓣关闭不全、主动脉瓣关闭不全、扩张型心肌病等造成舒张期负荷过重，此时也会导致LVH；冠心病患者由于正常心肌代偿缺血部分心肌功能也会造成LVH。LVH时心室重量增加，病理表现为心室壁的增厚及心肌重量的增加和以心肌细胞肥大、心肌纤维化为主的心肌重构。LVH一方面是心脏的适应性肥厚，是一种代偿机制；另一方面它又是心血管事件一个独立的危险因素。随着高血压LVH进展，冠状动脉储备功能减低，心肌缺血、心力衰竭、心律失常、猝死等事件明显上升。近年临床实验还发现一些高血压患者尽管血压得到长期有效控制，但心肌肥厚仍出现，此外部分高血压患者会在临床诊断高血压前出现LVH，因此LVH的产生机制是复杂的。

1.机械性因素 高血压时，心脏压力负荷过重，刺激心肌纤维蛋白合成，心肌细胞体积增大，肌节增多，伴间质增生，导致LVH。此外部分高血压患者存在容量超负荷，舒张期室壁与肌节应力增高，心肌细胞内肌节增多，肌节以串联形式相连，肌细胞长度增加，根据Frank-Starling定律，舒张期的心肌纤维长度增加，导致收缩力增加，造成心肌肥厚，此时可表现为心腔扩大，出现离心性肥厚。

2.以RAAS系统为代表的神经体液因素 与高血压LVH有关的神经体液因素包括了交感神经－肾上腺素系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）、内皮素（Endothelin，ET）等。

高血压状态下交感神经兴奋性升高，神经末梢释放的去甲肾上腺素增多，通过直接对α1肾上腺能受体和影响β－肾上腺能受体使心肌细胞蛋白合成增加，促使心肌细胞总蛋白和非收缩蛋白增加，出现LVH。

RAAS系统作为循环和局部开放式内分泌系统，在高血压LVH的发展及退化中作用显著，AngⅡ作为RAAS系统的效应分子，具有强烈的正性变力作用和血管收缩作用，能刺激细胞蛋白合成，参与心肌肥厚的早期信号传导。研究表明AngⅡ诱导心肌肥大是通过其AT1型受体介导。AgnⅡ通过作用于心肌组织上的与G蛋白耦联的ATl受体和激活丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）家族，促使与心肌肥厚有关蛋白质的表达，形成心肌肥厚。醛固酮是人体内最重要、作用最强的盐皮质激素，可通过心肌细胞上的盐皮质激素受体而直接作用于动物心脏，刺激心肌胶原合成和成纤维细胞增生，导致心肌肥大和纤维化。

在LVH发展过程中有一个重要的代偿机制是心肌纤维化，心肌纤维化对心脏功能影响很大，开始会影响心脏舒张功能，随后会使心脏收缩功能受损。在心肌纤维化过程中，RAAS起着重要的作用，这也就可以解释为什么血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）或血管紧张素胺（血管紧张素Ⅱ）受体拮抗药（ARB）药物是治疗LVH有效药物。

ET是具有强大血管收缩作用的活性多肽，局部心肌组织中ET过度生成与心肌肥厚的发生密切相关。尤其是ET-1通过激活各种信号转导途径引起心肌细胞钙超载及原癌基因表达，促进DNA和蛋白质合成，使心肌肥厚加重。

3.细胞因子的作用 心脏由大量心肌细胞、成纤维细胞、肌纤维母细胞、上皮细胞、周皮细胞、平滑肌细胞及免疫系统细胞等构成，这些不同细胞会产生多种具有调节细胞功能的高活性多效应的蛋白质多肽分子即细胞因子。细胞因子通过自分泌和旁分泌发挥作用，在调控细胞增殖、分化、生长和代谢活动中具有重要作用。在生理情况下众多细胞因子网络处于平衡状态，在高血压等病理情况下，这一平衡被打破，正向调节纤维化和心肌肥大的细胞因子增加，导致心脏发生肥大及纤维化重塑。如各种肥大刺激信号（机械牵拉、AngⅡ及ET-1等）可诱导心肌细胞及心肌成纤维细胞生成大量的生长因子（如转化生长因子、血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等），生长因子通过自分泌和（或）旁分泌形式刺激成纤维细胞增生，胶原纤维和其他细胞外基质成分合成，促使心肌细胞发生间质纤维化；并通过和生长因子的细胞膜上受体结合，激活胞内一系列信号转导途径，导致基因转录和蛋白质合成，出现心肌细胞肥大。在高血压的机体内，巨噬细胞被活化，引起多种炎症因子（如心肌营养素-1、肿瘤坏死因子－α、白介素-18等）的释放，这些炎症因子相互作用，通过免疫调控网络参与LVH的发生和发展过程。

另外，基因因素在LVH发病中也起着重要作用，sarcomeric蛋白基因突变和肥厚性心肌病发生有关系。另外基因的因素也使得一些仅有轻度高血压患者发生LVH而其他人则无LVH。

二、LVH的诊断

LVH通常可以通过心电图、心脏超声、磁共振成像3种方法来诊断，每一种方法都有其优点和缺点。

1.心电图 特异性高，但敏感性差。在3种诊断LVH方法中心电图最便宜、最容易掌握和应用最广，心电图诊断LVH特异性高但是敏感性却非常低。

在过去数十年中，心电图诊断LVH曾有多种不同的标准，大多使用一个或多个导联的电压值，加或不加其他附加指标如QRS间期、继发性T波改变、左心房异常。其中最广为使用的是Cornell电压标准、Cornell乘积（电压×QRS时间）标准、Sokolow-Lyon电压标准和Romhilt-Estes得分系统标准（表21-1）。但2007年发表的一篇综述显示无论是哪一种标准，其敏感性均较特异性要差。而且不同研究得到的敏感性、特异性差别很大（表21-2）。

表21-1　LVH心电图诊断标准

心电图诊断LVH特异性相对高，但也受其他因素影响，如人体过瘦，从心电图电压标准类似高电压达到LVH标准而实则无LVH，因此心电图的高特异性只是LVH诊断的提示。心电图诊断LVH不敏感，究其原因是因为心电图指标要通过皮肤表面的电极来探测心脏的电活动来预测左心室质量，而从心脏到皮肤电极间多种因素会干扰心内电活动的显示，如在肥胖、胸腔积液、心包积液、气胸、慢性阻塞性肺气肿患者中心电图无法准确诊断LVH，此外不同年龄、种族也是影响心电图诊断LVH敏感性的重要因素。

虽然心电图诊断LVH不敏感或者不能发现已经存在的LVH，但心电图仍是临床上诊断和处理LVH的重要方法，在LIFE研究中左心室肥厚的高血压患者（以Sokolow-Lyon电压标准或Cornell乘积标准诊断的LVH）通过氯沙坦治疗降低了血压、逆转了左心室肥厚并减少了心血管事件，而且通过分析发现LVH逆转所带来的益处独立于血压之外。因此对所有高血压患者或者有LVH危险因素的患者应用Sokolow-Lyon电压标准或Cornell乘积标准来诊断LVH应该是可以接受的办法。

2.超声心动图 LVH最好的选择。如果可能，超声心动图是诊断LVH最好的选择，它比心电图有更高的敏感性，而且除了检测LVH以外，超声心动图还可以发现心脏的其他异常如收缩功能异常或舒张功能异常。

超声心电图通过经胸或者经食管途径来计算左心室舒张末径、左心室后壁厚度、室间隔厚度。通过这些数值和患者的身高、体重检查，可以计算左心室质量和左心室质量指数。采用美国超声心动协会（ASE）推荐的测量方法，测量左心室舒张末径（LVDd）、舒张期左心室壁厚度（PWT）及室间隔厚度（IVST），根据Devereux等校正公式计算左心室质量（LVM）和左心室重量指数（LVMI），计算公式如下。

LVM（g）＝0.8×1.04［（IVST＋PWT＋LVDd）3－LVDd3］＋0.6；LVMI（g／m2）＝LVM／BSA；BSA（体表面积，m2）＝0.006 1×身高（cm）＋0.013×体重（kg）－0.152 9。根据ASE推荐超声心动图诊断LVH的标准：①IVST≥12mm；②PWT≥12mm；③LVMI≥125g／m2（男）、110 g／m2（女）。同心电图LVH标准一样，超声心电图诊断LVH时也有不同的LVMI标准，如LIFE研究中LVH使用的超声心动图标准是女性LVMI≥104g／m2，男性LVMI≥116g／m2。

使用超声心动图评估LVH时，LVMI应该是评估LVH最理想的指标，而平时临床广泛使用的单独以心室壁厚度来评估LVH方法较LVMI要差，有研究显示单以心室壁厚度来评估LVH仅能发现LVMI诊断出的60%，另外单用心室壁厚度诊断LVH可能低估女性的LVH和高估男性的LVH。

虽然超声心动图在检测LVH上具有明确的卓越性，但是它并不像心电图那样价格便宜，对所有高血压患者进行超声心动图检测效价比如何也是一些学者关注的问题。当然，要想减少花费，只检测LVMI是一种办法，以美国2009年统计资料为例，使用超声心动图仅仅检测LVMI（255美元）较系统的心脏超声检测（431美元）花费要明显的低，因此如何患者没有过多的危险因素，可以考虑只进行LVMI检测；另外就是对患者进行危险分层，对那些有较多危险因素、能够从超声心动图检查中受益的患者才检测，根据LVH的流行病学资料，对50岁及以上的患者进行LVH筛查具有更高的效价比。当然中国国情下，超声心动图的检查费用很低，个人可以灵活掌握，如国内检测LVMI费用大约只需要50元人民币，通过超声心动图监测LVH来早期防控心血管疾病的发病率和死亡事件的效价比还需要进一步的相关研究。

3.心脏磁共振成像 昂贵的金标准。心脏磁共振成像是检测LVH的金标准，较超声心动图更为精确，而且可以更加精确的评估患者的左心室质量和其他结构性心脏异常。但由于心脏磁共振成像价格昂贵、技术不能普遍，致使其临床使用受到严格限制。由于它不能对每个患者进行检查，目前只用于临床科研或者一些特殊患者的心脏解剖结构的评价。

三、LVH的治疗

一旦LVH被诊断，下一步就要考虑合适的治疗方案。有研究认为通过严格控制血压水平可以逆转高血压LVH；LIFE研究提示，不管用什么样的治疗方式或是否降压，心血管疾病的发病率都会随LVH的消退而降低。对于高血压LVH来说逆转LVH治疗能改善高血压患者的预后，并减少心血管疾病的发病率和死亡率，但有时高血压患者的血压明显下降但LVH无变化甚至加重则不是有效的治疗，基于前面所述，RAAS系统在LVH的发生发展中起着重要作用，因此LVH的起始治疗应该包括ACEI或者ARB。

1.以RAAS为靶向目标的抗高血压药物 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）如贝那普利、依那普利、赖诺普利均能有效逆转高血压LVH。以往认为ACEI主要通过抑制AngⅡ形成来防止LVH，但大部分AngⅠ通过靡酶途径转换为为AngⅡ，ACEI不能抑制靡酶途径，且其防止LVH作用能被缓激肽受体拮抗药所阻断，说明ACEI防止LVH的作用部分依赖于减少缓激肽的降解，而非抑制AngⅡ的形成。此外ACEI能够减少细胞因子和生长因子的释放，抑制胶原形成和细胞增殖，促进一氧化氮和前列腺素的释放，这些可能与LVH的逆转有关。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）作为AngⅡ受体1（AT-1）拮抗药，在AngⅡ水平阻滞RAAS系统。有实验表明ARB可使肌浆网内Ca2＋-ATP酶的基因表达水平恢复正常，降低心肌胶原纤维含量，从而对LVH产生逆转作用。ARB同时阻断ACE和非ACE途径（靡酶途径）产生的AngⅡ与AT-l受体结合，因而不论AngⅡ来源于何种途径，均能被有效地抑制。目前临床应用的ARB主要有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和替米沙坦等。而LIFE试验证实了在高血压LVH患者中，氯沙坦将比阿替洛尔能更大程度改善LVH。

LIFE研究为我们提供了治疗LVH能为患者带来益处强有力的证据，在LIFE研究中，对心电图标准诊断的LVH给予降压药物治疗后在使LVH减轻时得到了患者减少心血管病事件和死亡的结果，而且这种益处独立于血压水平和何种药物使用。该研究还发现LVH减轻的患者还存在糖尿病、心房颤动、心力衰竭再次入院的减少。LIFE研究还提示了LVH治疗和预后间的关系，在这个前瞻对照研究中，药物治疗后LVMI下降的患者其心血管事件和全因死亡率低，而且这种益处独立于血压和药物。LIFE研究结果提示我们，对于高血压LVH患者，治疗LVH要监测LVH治疗效果，就像糖尿病患者监测糖化血红蛋白A1c那样对LVH患者监测LVMI，通过监测LVMI来进行降压药物调整，是原药剂量调整还是换用其他类或者联合治疗，这样优化药物来减少心血管事件的发生。当然目前还需要研究来评估以减少LVMI为目标和传统LVH治疗间的相关研究。

由于ARB不影响激肽系统，故咳嗽和血管神经性水肿等不良反应发生率明显低于ACEI，且氯沙坦长期治疗未发现醛固酮逃逸现象，提示长期氯沙坦治疗可能优于ACEI。

肾素抑制药通过抑制肾素活性阻断RAAS系统的起始环节，导致体内血管紧张素及醛固酮含量下降，血管舒张，水钠排出增加，血压下降。虽雷米克林、依那克林等早一代药物由于利用度低、一些不良反应等原因已经淡出人们视线，近年来新一代肾素抑制药如阿利吉仑作为降压药物显示出良好发展前景，其对LVH作用值得关注。

研究还显示非选择性醛固酮受体阻断药螺内酯有减轻血管周围纤维化、LVH和内皮功能障碍等作用，选择性醛固酮受体拮抗药依普利酮在控制血压和逆转LVH方面的作用和依那普利相似，而合用较单用依那普利更能有效的降低收缩压和左心室重量。

2.其他类药物治疗 钙离子拮抗药（CCB）能够有效逆转高血压LVH。PRESERVE试验结果提示，在相同动脉血压下降水平时硝苯地平与依那普利逆转LVH作用相似，非洛地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平等也均有研究正是良好的逆转LVH作用。

β受体阻滞药（BB）在有效降压的同时也能有效逆转高血压引起的LVH。如具有非选择性阻滞β－受体同时选择性阻滞α受体的卡维地洛能有效逆转LVH，改善左心室舒张功能，对减少心血管病事件的发生率、病死率有重要作用。

由于内皮素的强烈血管收缩作用和促炎症因子释放及并促进血管平滑肌和心肌细胞肥大增殖。以ET为靶点的研究表明选择性内皮素受体拮抗药达卢生坦和非选择性的内皮素受体拮抗药波生坦均能够有效地降低高血压患者的血压，成功地减弱LVH和心肌纤维化，与ACEI合用可能具有协同作用。

四、小 结

LVH是临床中常见、可以逆转但经常被忽略的心血管病危险因素。所有高血压患者都应该常规进行超声心动图筛查LVH，而且使用计算的LVMI替代单独应用室壁厚度评估，虽然心电图在评估LVH时特异性高而且可以提供其他附加信息，但是敏感性低，不应该单独使用心电图来检测LVH。一旦LVH诊断成立，初始治疗要包括使用ACEI或者ARB，患者对治疗的反应要通过超声心动图监测LVMI或者使用心电图观察LVH逆转情况。治疗后LVH逆转可以使心血管事件减少和提高患者远期存活率。但在药物治疗和调整时要注意，LVH和血压控制不同步。荟萃分析的资料显示：ACEI、ARB、长效钙拮抗药，利尿药和β受体阻滞药均有逆转LVH的作用，但ACEI、ARB、长效钙拮抗药类药物作用明显强于β受体阻滞药和利尿药，当然荟萃分析并非头对头的药物对比，并且大多数的降压是联合治疗，因此存在一定的局限性。但临床中要注意成功的抗高血压治疗除了要血压达标外，还要阻止和逆转LVH，目前临床常用的抗高血压药均有不同的逆转LVH效果，其中ACEI、ARB最有效，其次是长效CCB，再次是利尿药和β受体阻滞药，联合应用抗高血压药可能会起到更好的效果。

（李 易 卢竞前）