新的成年人组胆固醇治疗指南将于2011年公布。该指南建议，修改现行指南中治疗低密度脂蛋白－胆固醇（LDL-C）的两条基本原则：将LDL-C降到正常值范围内，并在疾病早期开始治疗。重新审视成年人治疗组第三次指南（简称ATPⅢ）中三条基本原则，治疗起始值、不同危险分层靶标和治疗达标值。鉴于现用指南未加注意考虑治疗成本和药物不良反应，新指南强调，实施治疗前应充分权衡他汀类药物的疗效、成本和不良反应。修订指南相关内容，如得到有效推广应用，动脉粥样硬化“人类头号杀手”的帽子必将能摘除。
血脂学专家组将起草一套在未来10年预防冠心病改变血脂异常建议。这一新的成年人治疗组（ATP）指南，其中有两点在医学上极有价值。它涉及在西方国家冠心病发病率和死亡率。这些建议将由美国食品药品监督管理局颁布，世界各国的数百万医务人员推广应用。有趣的是，指南的任何修订之处总免不了存在争议。因为，不像许多心脏病防治指南，这些个别指南并不是根据严谨的医学科学依据来制定。相反，像现行使用的ATPⅢ，遵循科学证据与逻辑推论之间的实用联系。本综述阐述了修订现用指南治疗LDL-C三点依据，如能得到有效的推广应用，必将摘除动脉粥样硬化作为“人类头号杀手”的帽子。
如果这一新建议能夠改变冠状动脉粥样硬化疾病不再是头号死因。我们还要考虑一些逻辑推理的问题：是否LDL-C达这一水平就可有效防止冠状动脉事件的发生和（或）新的斑块形成？能否认定LDL-C这一水平是正常值；能否认为达到这一水平，可以避免远期不良事件的发生。因此，更准确的描述是LDL-C达到这一水平仅是“假定的LDL-C正常值”。
一、选择无症状人群的测定值作为LDL-C的假定正常值
确定LDL-C正常值的最早经典方法，是测定无临床症状人群的LDL-C水平，分析其常态分布，计算出LDL-C的中位数大约为130mg／dl。按照现用的ATPⅢ防治指南，患者达到或超过该水平即开始治疗，同时该值作为无疾患者群应达标值。但是在研究对象中35%的心肌梗死患者在发生事件前是毫无症状的，因此，LDL-C正常人群不能等同于无症状者。此外，在他汀类药物试验中，无论患者有无症状，将LDL-C降至2.6～3.38mmol／L（100～130mg／dl），事件发生的危险性降低25%～35%。笔者认为，临床表现不能用来作为测定LDL-C假定正常值的依据，最近文献也几乎都不支持3.38mmol／L（130mg／dl）作为LDL-C的切入点。
二、选择无动脉粥样硬化人群的测定值作为LDL-C的假定正常值
5年前，O′Keefe等使用另一确定方法。根据无动脉粥样硬化的野生哺乳动物总胆固醇为80～110mg／dl，推算LDL-C水平为35～70mg／dl（图22-1）。人类出生时，LDL-C位于这范围内，但随年龄增长而逐渐升高。但是，至少有两组成年人群的LDL-C并不随年龄的增长而进行性升高。游牧狩猎人，由于地理位置和种族起源不同，他们仍以人类1万年前的生活方式生活，其LDL-C水平波动在35～70mg／dl。中国农村人群中也有部分血脂水平常常低于这一范围。对新生儿和这两组成年人来说，罕见冠状动脉粥样硬化疾病的发生。这些不同种族的数据一致性加上哺乳动物的数据，奠定了成年人LDL-C假定正常值为35～70mg／dl的推论基础。
图22-1 不同物种和人群中LDL-C水平
三、人类LDL假定正常值试验
新近的两个随机临床研究发现，把LDL-C水平降低到假定正常值观察其治疗效果。ASTEROID（血管内超声评价瑞舒伐他汀影响冠状动脉斑块负荷研究）研究显示，LDL-C从130mg／dl降至61mg／dl（12%＜40mg／dl，41%在40～60mg／dl），颈动脉粥样硬化能够逆转。JUPITER（一级预防中应用他汀类药物的理由，评价瑞舒伐他汀的干预试验）研究结果显示，无症状的中危人群LDL-C从108mg／dl降至55mg／dl，并维持治疗使LDL-C水平＜70mg／dl，心脏不良事件发生的危险性从44%降至1.4%。两个试验结果提示，LDL-C处于较低的水平，没有发现增服他汀类药物出现的不良反应。
这些新成果与LDL-C处于较低水平的无论是血管造影或一级预防试验结果相符。研究结果显示，LDL-C处于67mg／dl，血管病变稳定；LDL-C在30mg／dl左右冠状动脉事件发生率为零。另一预防试验证实，治疗中LDL-C为57mg／dl，主要的心脏不良事件几乎不会发生。因此，对照哺乳动物、新生儿、独特人群的血脂资料，建议增加临床试验进一步证实LDL-C的假定正常值为35～70mg／dl。
四、来源于最新的远期随访资料结果
当LDL-C超出假定正常值范围，就开始出现动脉粥样硬化。年轻人在12～17岁时，LDL-C达到87mg／d，其中5%～7%的人群LDL-C＞130mg／dl。用捐赠者心脏移植手术时，冠状动脉血管超声显像检查证实有数十年的动脉粥样硬化发展过程（图22-2）。在13～19岁年龄组，17%的人群可见到直径≥0.5mm的血管内斑块，而在30～39岁年龄组有60%的人群可见上述病变。这些经血管内超声检查发现的斑块可作为远期随访发病率和死亡率的预测指标。
图22-2 青年人的冠状动脉粥样硬化
至关重要的是，新指南强调，动脉粥样硬化形成的危险可在年轻时发现。Bogalusa心脏研究发现，与无危险因素的对照组比较，原有危险因素的年轻人心脏解剖分析显示，幼年时期就有≥3个危险因素的年轻人，出现动脉粥样斑块的危险性增加9倍。幼年时期出现血脂异常也预示会发病。例如，在39～45岁成年人发生心血管疾病，他们幼年时期平均三酰甘油（TG）水平为127mg／dl，体重指数（BMI）为24，而健康对照组TG为72mg／dl，BMI为20。最后，在动脉瘤形成的早期给予降低LDL-C治疗可延缓其病程进展。与安慰剂组比较以及自身前后比较，给患家族性高脂血症儿童每天口服普伐他汀20～40mg／d，应用2年，LDL-C可降低24%，颈动脉内膜厚度明显变薄，而在生长发育、肌痛、肝酶活性、血管内皮细胞功能等方面两组比较无差别。我们认为，动脉粥样硬化疾病在年轻时开始萌发，但在出现临床表现数十年前检查，可以发现促进动脉粥样硬化发展的危险因素存在。这时期采取措施可以消除或逆转其病理过程。
五、建议和指南的提示
用指南术语说，LDL-C假定正常值的证据水平明显是C类，像现用指南一样，仅得到数据推论支持。令人失望的观点是动脉粥样硬化疾病在年轻时萌发，其病程远远长于降脂治疗随机试验的历程。新指南第一条指出，严格来说，2～5年的试验未能判断治疗后40～60年的有效性或不良反应。其明显含义是指，不像其他指南，根据现在LDL-C水平可推断将来LDL－C水平。可是，指南至少需要一些基本原则来支撑。当血液LDL-C水平超过假定正常值范围，则发生疾病。这提示要将LDL-C降到正常值范围内，并在疾病早期开始治疗。指南的作用在于通过在合理成本下尽可能解决药物有效性与不良反应之间的矛盾。在这种背景下，确定LDL-C假定正常值，认识动脉粥样硬化早在年轻时期萌发，他汀类药物确实价廉有效。这就提示重新评价治疗LDL-C的ATPⅢ三条原则的价值：治疗起始值、不同危险分层靶标和治疗达标值。
图22-3 青年危险因素和冠状动脉粥样硬化
六、重新考虑治疗起始值
在ATPⅢ指南中，启动治疗的标准包括两个基本问题。首先是现行标准似乎太高（如低危人群190mg／dl、无症状中高危人群130～160mg／dl）。在JUPITER研究中，无症状人群平均LDL-C水平为108mg／dl，约有50%的患者按Framingham风险评分预测＜10%。然而，当LDL-C降至假定正常值范围的中间值，不良事件发生率减少44%。另外更多的问题涉及10年后发生心脏不良事件危险性的概率计算。其危险性概率计算主要考虑年龄因素，如25岁男性10年发生心脏不良事件的危险性比30岁男性增加7倍（图22-3）。高危人群越年轻，发生动脉粥样硬化疾病的概率越大。但因预测10年后发生心脏不良事件的危险性概率小直到发生明显疾病时都不列为入选治疗对象。对无症状人群而言，按10年发生风险而不根据发病启动治疗，约有50%的冠状动脉疾病患者以猝死或急性心肌梗死为首发表现。
根据动脉粥样硬化的发病机制而不是根据其首发临床表现来制定启动治疗标准实际上是可行的。目前至少有3种方法支持。通过年龄因素的平均危险性来表达个体的危险性。或者通过最佳危险相关系数来推算其危险性。第3种方法是采用Framingham预测30年后发生事件风险，而不是现行10年期限。上述每一种方法都可创建简明而客观的启动治疗标准。例如，在该年龄组危险性＞10%的人群、比预测值高2～3倍危险性的人群，30年后发生不良事件危险性为40%的人群均可入选药物治疗范围。确定选择治疗方法，摘除动脉粥样硬化“头号杀手”的帽子，迎合慢性疾病长期治疗的逻辑理念（按照疾病过程尽早管理的原则），新指南有必要应运而生。
图22-4 LDL降低对终生的作用
七、重新考虑LDL-C靶标
作为治疗人群的LDL-C合理目标应处于假定正常值范围内，条件是服药成本可接受而又不出现不良反应，患者不需使用改变生活方式的替代药物。
的确，本身或生活方式改变后出现LDL-C的降低与药物治疗后LDL-C降低不同。治疗后降低LDL-C的有效性主要来自5年的临床试验，然而，尚难以确定降低LDL-C治疗的早期益处和终生效益。一个自然试验提供了重要发现，ARIC（社会动脉硬化的危险）研究发现，在生活富裕的人群中大约有3%出现PCSK-9（枯草杆菌蛋白酶前蛋白转换酶／kexin9型）基因序列变异。而普通人群中，LDL-C较低者平均约19%出现基因变异。在随访的头15年观察发现，PCSK-9基因突变者心脏不良事件发生率低于62%（图22-4）。这些结果提示，终生处于LDL-C较低水平的益处以及给无症状中高危人群降低LDL-C治疗后的远期影响，反复论证确定可明显减少心脏不良事件的发生。因此，病因学、流行病学方面的临床试验结果提示单一的LDL-C假定正常值指标可替代现用的多种危险分层指标。冠状动脉疾病或糖尿病患者LDL-C水平为70mg／dl收益更大。这一理念可以推广到所有治疗人群，因为无症状人群可能罹患致命性疾病以及疾病的发病机制完全相同。
八、支持与反对重新修改LDL-C治疗指南
避免对现用指南改动太大的呼声强烈。修改现行起始治疗标准和靶标必须得到公认。制定指南主要依据临床随机试验结果，而LDL-C假定正常值范围来自推论。可是，大多数情况下，制定指南主要考虑的可能不是围绕实施的成本和不良反应。大剂量意味着不可避免增加药物不良反应的风险。主张超过5年的长期治疗风险尚未清楚，其特征和迟发的不良作用难以检测到。即使是强效药物，许多人也达不到低LDL-C目标。年轻人不太愿意服药，这无疑是一道实施难关。由于降低启动治疗标准和靶标，接受治疗的人数增加，对治疗未获益的人数也增加。另一方面对医疗成本的影响也难以预料。
围绕指南改动的主要争议可能是修改时不一定考虑到成本和不良反应，新指南必须充分考虑到实施时提供乐于接受的指标而不是强制执行。此外，指南应包括临界值和建议权衡他汀类药物的效力、成本和不良反应，认识到这两个争议，至少有1／4的治疗患者可达到治疗目标。尤其是，随机试验报道肌痛发生率为3%～5%，大大歪曲了随机化之前经历磨合期的临床实际，而临床症状的出现并不随机。从更安全角度着想，现在选择LDL-C＜70mg／dl作为目标可能局限性更小，尽管目前较少支持信息的特异价值。由于临床试验结果显示，治疗LDL-C水平低于50mg／dl无任何不良反应。严格说，可把治疗LDL-C低限规定为50mg／dl。最后，指南理应包括建议创建数据库以便进行成本、不良反应和有效性的分析。
假如对每一项建议都采取谨慎保守的态度，抗衡修改指南的呼声也很强烈。广泛人群不良事件减少幅度的粗略估计与治疗后达假定正常值相吻合，均可通过随机试验得到结果。JUPITER研究显示，无症状患者不良事件减少50%；TNT（治疗达到新靶标）研究显示，心脏不良事件减少约1／4，LDL-C从100mg／dl继续降到假定正常值以下。如果实施新指南得到类似的结果，那么争论修改的核心话题是改变动脉粥样硬化疾病不再是发病率和死亡率的主要原因将成为可能。虽然新指南不完全建立在严谨的科学基础上，但具有现用指南所缺乏的概念基础。指南代表专家组在某一方面的最佳意见，这是不可撤回的。因此，新ATP指南应像其他指南一样具有A类证据，必须注意包括药物吸收内在不稳定性，也需要根据以往临床经验为基础修改。然而，按照指南划分，没有一个指南需要不强调信息支撑。实际上，使用有效的、一般他汀类药物成本低，成为新的应对策略。在不久的将来，使用遗传药理学方法预测治疗反应，可以更好地选择不同他汀类药物治疗不同人群。最后，冠状动脉疾病的长期预防性治疗有很好的先例。在危险人群使用低成本的他汀类药物可能如同使用阿司匹林获益更大，而不良事件发生危险更低的相同结果。
较长时期的危险分层、更客观的启动治疗标准、合理的LDL-C治疗目标、遗传药理学方面的分层完全有可能，LDL-C治疗指南将得到进一步完善。由于LDL-C假定正常值概念和启动治疗标准是根据发病机制而不是不良事件确定，两者具有不稳定性。因此，必须认识到定期小部分修改并不会改变这些不稳定性，相反有利于治疗受益和减少不良事件。如若动脉粥样硬化疾病不再是发病率、死亡率、社会支出的主要原因，LDL-C指南的新概念框架应以现在有关疾病发病机制的知识为基础，充分考虑后制定。
九、防止滥用他汀类药物
改变LDL-C启动治疗标准不可避免的是明显增加他汀类药物的使用。遗传药理学测试方法的涌现能够解决滥用他汀类药物问题。强效的降脂治疗未能减少心脏不良事件发生的原因之一是“药量不足或者说起效太晚”。很少考虑到另一重要的原因，没有能确认一些人群亚组对药物治疗无效。从遗传药理学角度看，这很有可能。例如，俗称KIF-6的基因多态可影响药物在细胞内的转运和内皮细胞功能。在PROVE IT（普伐他汀或阿托伐他汀评价及抗感染治疗）试验中，LDL-C及CRP处于同一水平，使用KIF-6载体口服他汀类药物人群比未使用载体口服他汀药物治疗者，发生心脏不良事件的危险性减少6.8倍。相反，在未使用KIF-6载体者中大约有40%的美国人，阿托伐他汀80mg组和普伐他汀40mg组在不良反应方面并无差异。因此，随着遗传药理学测试的进展，修改启动治疗标准，严格选择治疗对象，必将让接受他汀类药物治疗者获益更大。
（刘唐威 陈世德）
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